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信迪利单抗联合仑伐替尼治疗中晚期肝癌临床观察

2024-10-15 387 上传者：管理员

摘要：目的探讨信迪利单抗联合仑伐替尼治疗中晚期肝癌的临床效果。方法选取2019年1月到2023年1月南丰县人民医院收治的42例中晚期肝癌患者作为研究对象，按照进院诊疗时间分为2组，每组21例。对照组口服仑伐替尼，观察组口服仑伐替尼联合静脉滴注信迪利单抗，比较2组患者的近期疗效、生存期、肝功能指标、肿瘤标志物、不良反应。结果观察组疾病控制率85.7%,高于对照组的57.1%（χ2=4.200,P=0.040）。观察组OS、PFS均长于对照组增长（t=12.654,P<0.001;t=14.324,P<0.001）。观察组治疗后血清谷草转氨酶、总胆红素、谷丙转氨酶水平均低于对照组（t=5.645,P<0.001;t=7.012,P<0.001;t=6.654,P<0.001）。观察组治疗后血清CA199、CEA、AFP水平均低于对照组（t=7.689,P<0.001;t=7.342,P<0.001;t=15.698,P<0.001）。2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义（χ2=2.043,P=0.153）。结论信迪利单抗联合仑伐替尼治疗中晚期肝癌效果良好，安全性较高，为无法进行手术的中晚期肝癌患者治疗提供了新的选择。

关键词：
PD-1
中晚期肝癌
仑伐替尼
信迪利单抗
恶性肿瘤疾病
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肝癌是一种临床常见的恶性肿瘤疾病，在我国发病率一直居高不下，并且死亡率极高，据统计5 a存活率仅为14.1%[1-3]。该病早期时缺乏典型性，检测出时通常已经进展至中晚期，错过手术切除机会[4]。肝癌中晚期时典型症状表现为腹部疼痛、腹水、黄疸、体质量减轻、腹部包块等[5-6],患者预后极差。仑伐替尼是中晚期肝癌患者抗肿瘤一线靶向药物，能够通过抑制血管内皮生长因子受体激酶激活来减少肿瘤内部血管的增长和生成，能够很好抑制肿瘤的增长，减缓疾病进程[7]。信迪利单抗是一种程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂，通过提高患者体内T细胞介导的免疫反应来抑制肿瘤细胞的增殖，现在已经逐渐将其应用在中晚期肝癌治疗中[8-9]。中晚期肝癌单一使用靶向药物进行治疗效果并不尽如人意，并且容易产生耐药性，因此需要探索更为有效的治疗方案，中晚期患者可以采用靶向药物与免疫治疗联合治疗，肝癌控制率优于单一靶向药物治疗，已有研究[10]表明仑伐替尼与PD-1抑制剂联用能够起到协同作用，因此在本研究中选择观察信迪利单抗联合仑伐替尼治疗中晚期肝癌的临床疗效，为后续中晚期肝癌的治疗提供新的参考方案，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 临床资料

选取2019年1月到2023年1月南丰县人民医院收治的42例中晚期肝癌患者作为研究对象，按照进院诊疗时间分为2组，每组21例。对照组：男16例，女5例；年龄33～75(54.36±4.67)岁；疾病分期Ⅱ期5例，Ⅲ期8例，Ⅳ期8例；Child-Pugh分级A级6例，B级15例；体质量指数18.6～23.5 (21.41±2.16)kg/m2。观察组：男17例，女4例；年龄30～76(53.26±4.34)岁；疾病分期Ⅱ期6例，Ⅲ期8例，Ⅳ期7例；Child-Pugh分级A级4例，B级17例；体质量指数19.7～24.7(22.65±2.27)kg/m2。

纳入标准：1)根据《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》确诊为肝癌；2)肝癌分期Ⅱ～Ⅳ期；3)无法进行手术治疗；4)预计生存期>12个月；5)患者知晓本研究并且签字确认。排除标准：1)患有其他恶性肿瘤；2)患有精神或语言障碍；3)本研究方案所用药物过敏；4)伴有肝、肾功能障碍。

1.2 方法

对照组给予口服仑伐替尼：仑伐替尼(先声药业有限公司，国药准字H20213599),口服，根据体质量调整药物用量(体质量≤60 kg的8 mg/次，体质量>60 kg的12 mg/次),每天1次，连续给药3个月。

观察组给予口服仑伐替尼联合静脉滴注信迪利单抗：仑伐替尼用药同对照组。信迪利单抗(信达生物制药有限公司，国药准字S20180016),静脉滴注，根据体质量调整药物用量(体质量≤60 kg的3 mg/kg, 体质量>60 kg的200 mg/次),每天1次。连续给药3个月。

1.3 观察指标

近期疗效：根据腹部计算机断层扫描、磁共振成像扫描结果，分为完全缓解(目标病灶消失)、部分缓解(目标病灶缩小体积≥30%)、疾病稳定(目标病灶缩小<30%或增大<20%)、疾病进展(目标病灶增大≥20%)。生存期：分别统计总生存期(overall survival, OS)和疾病无进展生存期(progression-free survival, PFS)。肝功能指标：使用全自动生化仪检测清晨空腹血清谷草转氨酶(aspartate transaminase, AST)、总胆红素(total bilirubin, TBIL)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase, ALT)水平。血清肿瘤标志物：使用化学发光法检测清晨空腹血清糖类抗原199(carbohydrate antigen 199, CA199)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)、甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)水平。不良反应：分别统计白细胞减少、肝功能损伤、腹泻、头痛等的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 27.0处理数据；计量资料以

表示，比较用独立样本t检验或配对t检验；计数资料用百分数表示，比较用χ2检验；检验水准α=0.05。

2、结果

2.1 2组近期疗效比较

观察组疾病控制率85.7%,高于对照组的57.1%(χ2=4.200,P=0.040)。见表1。

表1 2组近期疗效比较

2.2 2组生存期比较

观察组OS、PFS均长于对照组增长(t=12.654,P<0.001;t=14.324,P<0.001)。见表2。

表2 2组患者生存期比较月

2.3 2组肝功能指标比较

观察组治疗后血清AST、TBIL、ALT水平均低于对照组(t=5.645,P<0.001;t=7.012,P<0.001;t=6.654,P<0.001)。见表3。

2.4 2组血清肿瘤标志物比较

观察组治疗后血清CA199、CEA、AFP水平均低于对照组(t=7.689,P<0.001;t=7.342,P<0.001;t=15.698,P<0.001)。见表4。

表3 2组肝功能指标比较

表4 2组血清肿瘤标志物比较

2.5 2组不良反应比较

2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.043,P=0.153)。见表5。

表5 2组不良反应

3、讨论

肝癌具有起病快、侵袭性强、进程进展迅速等特点，发病机制暂不清楚，可能与遗传因素、环境因素、病毒细菌寄生虫等有关[11]。因为肝癌早期无典型症状，所以只有极少一部分人能在早期发现，多数患者确诊时已经是中晚期，只能使用药物进行保守治疗。

仑伐替尼是一种新型口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够通过抑制肿瘤血管生成达到抑制肿瘤细胞增殖的目的，近年来已经广泛应用在肝癌临床治疗上，能够显著提升中晚期肝癌患者的生存期，但是仑伐替尼的耐药性严重影响了其在肝癌治疗中的应用。有研究[12]发现免疫治疗结合靶向药物能够提升恶性肿瘤的治疗效果，两者具有协同作用，并且免疫治疗药物PD-1抑制剂能够与靶向药物联用对中晚期肝癌患者的肿瘤抑制率和生存率起到良好改善效果[13]。已有研究[14]提出PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗与靶向药物仑伐替尼联用对晚期肝癌的临床效果及安全性均较优。信迪利单抗作为一种PD-1抑制剂免疫治疗药物，能够选择性与PD-1受体结合，抑制免疫反应通路，从而达到抑制肿瘤的效果，在此基础上我们选择了PD-1抑制剂信迪利单抗联合靶向药物仑伐替尼治疗中晚期肝癌患者，以发挥免疫治疗与靶向药物的协同作用。

AFP是一种肿瘤特异性标志物，在正常人血清中的含量微不可察，但是当机体肝脏细胞癌变时会大量分泌，能够根据AFP的分泌水平对肝脏肿瘤进行特异性诊断。CA199和CEA是广谱的血清肿瘤标志物，其分泌水平与体内肿瘤的发展进程呈正相关，可以用于检测肝细胞肿瘤的病情进程。在本研究中，观察组血清CA199、CEA、AFP水平较对照组显著降低，提示迪利单抗联合仑伐替尼能够显著降低血清肿瘤标志物水平。究其原因，信迪利单抗能够增强机体的免疫反应，提升免疫细胞、免疫系统的杀伤力，与靶向药物联用抑制肿瘤细胞发挥免疫逃避的机制进而降低血清肿瘤标志物水平。肝功能指标ALT、TBIL、AST中，TBIL是一种能反映肝脏功能水平的指标，患者肝脏损伤时，TBIL水平会迅速异常上调[15],AST和ALT是肝细胞进行生物转化的相关酶，在临床上常用作评估肝功能的指标，与肿瘤进展呈正相关，并且还能用于肝癌患者的预后预测[16]。本研究结果显示，观察组血清ALT、TBIL、AST水平较对照组显著降低，这提示我们迪利单抗联合仑伐替尼能够抑制肿瘤的进展并且恢复肝功能储备。除此之外，观察组的疾病控制率、OS、PFS均显著提升，且2组的不良反应发生率均较低，。以上结果均提示迪利单抗联合仑伐替尼能够提高肝癌患者的疾病控制率，延长患者的生存期且具有安全性。

综上所述，信迪利单抗联合仑伐替尼治疗中晚期肝癌具有良好的临床效果，患者的疾病控制增强，生存期延长，且安全性好。

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