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节律性化疗在胶质母细胞瘤治疗中的研究进展

2020-10-13 226 上传者：管理员

摘要：目前最大限度的安全切除联合同步替莫唑胺辅助放化疗虽然已经成为胶质母细胞瘤的标准治疗手段,但是总体预后仍欠理想。特别是复发之后虽然可以考虑挽救性化疗,但是对于大多数复发患者来说往往难以耐受传统最大耐受剂量方案的化疗。以传统药物为基础的持续低剂量的节律化疗方案由于具备治疗耐受性好且不易产生耐药等优势,逐渐被用于胶质母细胞瘤患者的治疗当中,同时大量相关研究及临床试验也已经显示出一定的疗效,为胶质母细胞瘤的综合治疗提供了新的策略。

关键词：
恶性胶质瘤
持续低剂量化疗
耐药
肿瘤治疗
胶质母细胞瘤
节律性化疗
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胶质母细胞瘤作为最常见的原发神经系统恶性肿瘤,近30年来发病率呈逐渐上升趋势[1,2]。虽然目前术后辅助替莫唑胺同步放化疗(stupp方案)较之前显著改善了疗效,但是总生存仍然不足15个月[3]。对于复发的胶质母细胞瘤患者来说往往会出现对于替莫唑胺以及其他化疗药物的耐药,因此目前仍缺乏有效的治疗手段。2000年Hannahan[4]等人发现将以传统细胞毒性药物为基础的持续低剂量化疗,可以通过抑制肿瘤内皮细胞而实现抗血管生成作用,同时还可以有效克服传统最大耐受剂量化疗所导致的耐药以及耐受性差的问题,从而首次提出了节律化疗的概念。下面我们将对节律性化疗的机制以及在胶质母细胞瘤治疗中的结果进行综述。

1、节律性化疗

节律性化疗是紧密的、规律的予以患者相对低剂量的细胞毒类药物的一种化疗策略。目前临床常用的药物有环磷酰胺、替莫唑胺、伊立替康、依托泊苷、长春碱、阿霉素、紫杉醇等。自节律化疗概念被提出至今,已广泛应用于全身各系统肿瘤的治疗当中。

2、节律化疗的作用机制及优势

节律化疗的作用机制相比传统MTD化疗来说可能具备以下优势:①持续低剂量的给药方式可以使肿瘤细胞整个细胞周期都暴露于药物中,通过干扰肿瘤细胞损伤修复过程进而改善MTD方案中常见的化疗耐药现象[5,6]。②通过抑制肿瘤内皮细胞以及循环内皮前体细胞产生抗血管生成作用[7,8,9]。③节律化疗还可以下调血管内皮生长因子等促血管生成因子的表达以及调节血管生成因子及抗血管生成因子间的平衡,从而产生抗血管生成作用。④通过降低肿瘤微环境中组织间隙液体压力从而提高药物的递送,进而增加其他药物在肿瘤细胞内的浓度[5]。⑤通过减少调节性T细胞(regulatoryT-cells,T-regs)的数量以及诱导树突状细胞成熟的方式增强自身免疫系统的抗肿瘤活性通过参与免疫系统的调节来增强患者的免疫功能,进而消除肿瘤细胞[5]。⑥直接影响肿瘤干细胞的活性[10]。⑦节律用药方式相比传统MTD来说治疗耐受性更好[11]。

由于节律化疗抗肿瘤机制不仅对增殖的肿瘤细胞产生细胞毒作用,同时还兼具抗血管生成以及免疫增强作用[6,12],因此理论上适合治疗具备高度血管生成特征的胶质母细胞瘤。近年来一些相关基础研究已经证实,胶质母细胞瘤内皮细胞对于节律化疗的敏感性明显优于肿瘤本身。体外研究证明低剂量节律伊立替康(irinotecan,CPT-11))治疗可通过下调胶质瘤内皮细胞VEGF的表达,从而发挥抗血管生成作用[13]。FerrerFontL等[14]针对小鼠胶质瘤模型的研究表明,节律性应用替莫唑胺或者环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)治疗胶质母细胞瘤,生存期明显优于常规剂量化疗对照组。除基础研究之外的相关临床研究也已经证实了节律化疗在胶质母细胞瘤挽救性治疗中的疗效及较好的耐受性[15,16]。目前已经有研究证实,胶质母细胞瘤常伴有外周血以及肿瘤侵袭区域调节性T细胞的增加,进而导致肿瘤细胞的免疫逃避[17,18]。既往研究显示应用CTX的节律化疗可消耗肿瘤微环境中的调节性T细胞[19]。在此基础上可恢复外周血中T细胞增殖及自然杀伤活性能力,增强机体的抗肿瘤免疫反应。KarachiA等[20]研究表明在小鼠胶质瘤模型中,节律性应用替莫唑胺化疗可以激活免疫系统,与程序性死亡受体1抑制剂联用,协同发挥抗肿瘤免疫治疗作用。

3、节律性化疗在复发胶质母细胞瘤中的应用

胶质母细胞瘤预后差,复发后目前仍缺乏有效治疗方案。替莫唑胺作为治疗胶质母细胞瘤的一线化疗药物,临床上也开展了TMZ节律性化疗治疗复发胶质母细胞瘤的相关研究。PetersKB等[21]发表的一项II期临研究表明,在纳入的39例复发性胶质母细胞瘤患者中,应用TMZ节律性化疗、贝伐珠单抗及伏立诺他联合治疗,该组患者6个月的无进展生存期为53.8%(95%CI:37.2%～67.9%)。KongDS[22]等开展的相关II期临床研究中共纳入了38例TMZ化疗后耐药复发的胶质母细胞瘤患者,采用TMZ节律方案挽救性治疗(40～50mg/m2qd),治疗持续至肿瘤进展。最终结果显示,6个月的无进展生存期(progressionfreesurvival,PFS)为32%(95%CI:29.3%～35.8%),6个月的总生存期(overallsurvival,OS)为56%(95%CI:36.2%～75.8%)。该方案显示出了非常好的耐受性,仅有1名患者出现III级血液毒性,3名患者出现II级血液毒性,3名患者出现了II级肝酶升高。该研究显示TMZ节律用药方案对于复发胶质母细胞瘤患者具备良好的安全性及疗效,虽然该研究总体样本量较少但是治疗效果已经与伊立替康联合贝伐单抗挽救性治疗相似。该研究结果还发现TMZ节律化疗的效果并不受6-O-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase,MGMT)基因启动子甲基化状态的影响,分析原因可能与前文所述节律化疗不同于传统MTD化疗的独特作用机制相关。该作用优势对于大量因MGMT启动子甲基化状态不能从标准的替莫唑胺方案中获益的患者来说无疑提供了一种新的治疗策略。

环磷酰胺作为最早期节律化疗常用的抗肿瘤药物之一在胶质母细胞瘤治疗中同替莫唑胺一样显示出较好的疗效及治疗耐受性。Doloff[23]等通过对于9L异体脑胶质瘤的SCID小鼠模型进行环磷酰胺节律化疗的研究后指出,在CPA节律性化疗的基础上,可以协同应用索拉非尼以及VEGFR2单抗等血管生成抑制剂,从而在不明显增加治疗毒性的同时尽可能避免以往节律性化疗时出现的血管新生现象。WuJ[24]等通过基于GL261胶质瘤模型的研究指出,采用每6天给药的CTX节律性化疗方案与每9天或12天给药的方案肿瘤消退程度相当,但是在激活免疫系统抗肿瘤反应方面更为明显。这也为临床中节律化疗的给药方式给予初步指导。Herrlinger[15]等开展了一项节律性化疗治疗复发胶质母细胞瘤的临床研究,予以甲氨蝶呤和环磷酰胺联合UKT-04节律化疗方案治疗10例复发胶质母细胞瘤患者,患者年龄位于22～59岁之间,Karnofsky评分为50%以上,至少有两次化疗失败史,随访期间所有患者均表现出较好的耐受性,疗效方面有5例患者在治疗后2个月内出现进展,剩余5例患者在3～4.5个月后出现进展,平均进展时间为2.5个月,治疗开始后的中位总生存期为6.9个月(0.5～18.8个月)。KesariS[25]等采用四药联合的节律性化疗方案,即依托泊苷(35mg/m2)d1～21+CTX(2mg/kgmaximum100mg)d21～42+沙利度胺(5～200mg,qd)+塞来昔布(200mg,bid),治疗48例复发恶性胶质瘤患者,其中,28例为胶质母细胞瘤、20例为间变胶质瘤,平均年龄为53岁(33～74岁),患者大多经历2次复发及不同方案的挽救性化疗,随访后发现对于GBM患者而言,其中位无进展生存期(PFS)为11周,6个月PFS为9%,中位总生存期(OS)为21周。对于AA患者而言,其中位PFS为14周,6个月PFS为26%,中位OS为41.5周。罗非昔布和塞来昔布为环氧合酶(COX)-2抑制剂。研究发现,COX-2促进肿瘤的机制主要包括促进前列腺素的合成、诱导前致癌物的活化、抑制凋亡、促进肿瘤新生血管的形成、增加肿瘤细胞的浸润与转移、免疫抑制等。

TakanoS[26]等研究伊立替康(CPT-11)节律性化疗对SCID小鼠的疗效,将U87AR皮下胶质瘤移植于小鼠体内,分别予以CPT-11常规治疗和节律化疗,结果显示常规疗法及节律化疗均能抑制肿瘤生长,但是常规治疗后的小鼠体重明显下降,提示副作用较明显。该研究还发现节律性化疗CPT-11治疗后除了肿瘤血管的数量和面积下降之外,缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor1α,HIF-1α)和VEGF在肿瘤细胞中表达水平也显著下降。该实验除了再次体现节律化疗的良好耐受性之外,其对于血管的正常化以及乏氧的改善作用还可以显著提高胶质母细胞瘤的放化疗敏感性。依托泊苷同为拓扑异构酶抑制剂,也被应用于胶质瘤的节律化疗中。以上的临床前及临床试验指出目前不同化疗药物的节律方案在恶性胶质瘤治疗中的安全性和有效性。同时提示节律化疗不同于MTD的作用机制,例如:抗血管生成及免疫激活等。为恶性胶质瘤的临床治疗提供新的策略。Reardon[27]等评估了依托泊苷(etoposide,VP-16)节律性化疗联合贝伐珠单抗(bevacizumab,BEV)对复发恶性胶质瘤患者的疗效,选取59例患者,其中27例GBM、32例间变星形细胞瘤(anaplasticastrocytoma,AA),予以患者BEV10mg/m2d1联合VP-1650mg/m2pod1～21,随访后发现AA及GBM的PFS-6分别为40%和44.4%,影像学反应率分别为22%和37%,OS分别为63.1周、44.4周,不良事件主要有中性粒细胞减少(24%)、血栓形成(12%)、感染(8%)、高血压(3%),此外,2例无症状、1例颅内出血、1例因肺栓塞出现死亡,提示BEV联合VP-16节律化疗相比既往BEV单药以及BEV+CPT-11方案并无进一步生存获益,且并发症明显增加,考虑该试验并发症增加,可能与过度血管抑制相关,提示临床上节律化疗与强抗血管药物联用时,调整药物用量有可能带来进一步的获益且降低并发症的风险。

以上研究提示单药或者多药联合节律化疗在复发胶质母细胞瘤治疗中是安全且有效的。为复发胶质瘤化学治疗提供了一种新的给药方式。另外相关研究提示节律化疗联合小剂量抗血管生成药物,获益可能得到更进一步的提高。

4、节律化疗在新诊断胶质母细胞瘤中的应用

基于TMZ节律化疗在挽救性治疗中的结果,一项II期临床中用TMZ的节律化疗替代stupp方案中的5/28续贯化疗方案,该研究共纳入43例新诊断的胶质母细胞瘤,最终结果显示1年生存率为69%,中位OS为15.1个月(95%CI,12.3～18.9),所有患者均表现出了很好的治疗耐受性[28]。一项包含29例MGMT启动子非甲基化的新诊断胶质母细胞瘤患者的II期临床研究指出,TMZ节律性化疗联合西仑吉肽、甲基苄肼及放疗治疗新诊断的MGMT基因启动子非甲基化的胶质母细胞瘤,中位PFS为7.4个月(95%CI6.1～8),中位OS为14.5个月(95%CI11.1～19.6),全组患者均表现出了较好的治疗耐受性[29]。另一项前瞻性研究也得到了相似的结果[30]。替莫唑胺节律化疗在新诊断患者的治疗中显示出了良好的疗效及治疗耐受性。

由于节律化疗相比传统MTD方案耐受性更好,因此更适合体能评分相对较差的老年患者,Welzel[31]等回顾性研究节律性化疗对老年胶质母细胞瘤的疗效,共选取146例年龄大于65岁新诊断老年GBM患者,分别予以患者替莫唑胺+低剂量TMZ(LD-TMZ)+塞来昔布(CEL)化疗联合放射治疗(18%)、Stupp方案治疗(46%)、单纯放疗(36%),其中节律性化疗具体方案为LD-TMZ2×20mg/d、CEL200mg/d,每周7天,标准剂量-TMZ50mg/(m2·d),每周5天,随访后发现节律化疗以及stupp方案组患者OS分别为8.5月和10.8月,无显著统计学差异,但是均显著优于单纯放射治疗组的4.2月,节律化疗组患者同样显示出了良好的治疗耐受性。Tuettenberg[16]等研究TMZ节律性化疗联合罗非昔布治疗新诊断且术后残留的胶质母细胞瘤(GBM)患者的疗效及安全性,13例患者分为三组,TMZ增加至最大耐受剂量的1/10,即(A)予以患者TMZ每三天一次,每次10mg/m2,罗非昔布每天25mg;(B)予以患者TMZ10mg/m2/d,罗非昔布25mg/d;(C)TMZ5mg/m2,每日2次,罗非昔布12.5mg,每日2次,平均随访时间为15个月,没有观察到这种治疗方案引起的严重治疗相关毒性,同时患者生活质量没有受到任何影响。全组患者中位进展时间和总生存时间分别为8个月和16个月。进一步将基于免疫组化的,血管密度因素纳入分析后发现,血管密度高的患者从节律化疗中获益更为明显。

以上研究可以看出替莫唑胺节律化疗在新诊断的胶质母细胞瘤中取得一定的效果,尤其是不受MGMT启动子甲基化状态的限制。由此推论,MGMT启动子非甲基化胶质母细胞瘤患者可能从其他药物的节律化疗中获益,为此组患者提供新的治疗方向。另外对于体质较弱且传统化疗不耐受的老年患者,目前研究提示节律化疗也是相对安全和有效的。

5、小结与展望

恶性胶质瘤进展快,预后差,手术、放疗及化疗等治疗的效果已经达到瓶颈期。节律性化疗作为一种新型的化疗模式,由于其耐药性低、不良反应较少等特点,可以应用于某些对常规化疗方案不敏感、复发的胶质瘤患者。由于其在复发胶质瘤中显示的疗效,目前也有研究将节律化疗应用于新诊断的胶质母细胞瘤中。尤其为MGMT启动子非甲基化患者和体质较弱的老年患者的治疗提供了新的治疗方向。但临床应用中还存在许多问题需要进一步解决,如最合适的药物,最适剂量、最佳给药顺序、给药间隔时间、最佳联合方案,都需要开展一系列的大样本试验进行探索。节律化疗的出现为恶性胶质瘤的综合治疗提供了新的模式,它可以与其他治疗方法如放疗、化疗、分子靶向药物、免疫调节药物等联合应用,为恶性胶质瘤患者带来了新的曙光。以上研究均提示节律化疗联合放疗,化疗的安全性和可行性。虽然有些研究中结果未得到满意的结果,考虑与联合治疗的给药方式及患者选择偏倚等相关因素相关,还需要前瞻性大宗临床试验进一步证实。

孙亚方,王政,杜芳芳,姜炜.节律性化疗在胶质母细胞瘤治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2020,28(21):3816-3819.