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晚期肺腺癌患者维持治疗中EGFR-TKI的回顾性分析

2021-04-09 179 上传者：管理员

摘要：目的对比分析EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者经EGFR-TKI治疗达疾病稳定后联合贝伐珠单抗维持治疗与EGFR-TKI单药治疗的疗效与安全性。方法收集2013-2019年就诊于本院的192例晚期肺腺癌患者，其中联合组30例，单药组162例。联合组患者经一线EGFR-TKI诱导治疗后联合贝伐珠单抗维持治疗，单药组患者经一线EGFR-TKI治疗直至疾病进展。运用1∶1倾向性评分匹配共匹配29对患者。对比两组患者的总无进展生存期(progression-freesurvival,PFS1)、进入稳定期后的无进展生存期(PFS2)、持续缓解时间(durationofresponse,DoR)、客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)、肿瘤大小变化及安全性等。结果疗效方面：联合组较单药组中位PFS1、PFS2均明显延长，且差异有统计性意义，两组PFS1分别为17.3、11.5个月(HR=0.401,P=0.001),PFS2分别为6.0、3.9个月(HR=0.527,P=0.023);联合组及单药组中位DoR分别为12.2、8.6个月，差异有统计学意义(HR=0.503,P=0.037);两组ORR分别为79.3%、72.4%,差异无统计学意义，但联合组较单药组肿瘤距基线缩小的程度更大。安全性方面：两组均无治疗相关死亡事件发生；两组常见的不良反应为皮肤及黏膜损害(55%vs62%)、肝功损害(55%vs45%)、肾功能损害(17%vs7%)、高血压(10%vs0);两组3/4级不良事件发生率分别为14%、7%,差异无统计学意义。结论EGFR-TKI联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效优于EGFR-TKI单药治疗，且毒副作用无明显升高。

关键词：
EGFR突变
肺腺癌
贝伐珠单抗
酪氨酸激酶抑制剂
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肺癌是导致癌症相关死亡的主要癌种之一，其中肺腺癌是其最主要的病理类型[1]。约有1/3的晚期肺腺癌患者具有以表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)为代表的驱动基因突变，且在东亚人群中EGFR的突变率更高，可达35%～50%[2,3]。以IPASS为首的各大临床三期研究均表明对于EGFR阳性的晚期肺癌患者，靶向治疗较传统化疗相比疗效更显著，毒副反应更轻微，因此已被各大指南推荐为此类患者的一线治疗方案[4,5,6,7,8,9,10,11,12]。然而，靶向治疗均不可避免地面临耐药问题，导致疾病进展甚至死亡。为延缓获得性耐药，目前常用的方法为一线联合治疗。贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)单克隆抗体。多项临床研究表明一线贝伐珠单抗联合EGFR-TKI较EGFR-TKI单药治疗能延长患者无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)[13,14,15],但也有研究并未得到阳性结果[16]。此外，基于以上研究的1项Meta分析结果显示：一线联合EGFR-TKI及抗血管生成治疗能显著延长EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者的PFS,但总生存期(overallsurvival,OS)、客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)并无明显获益，且严重不良事件的发生率明显升高[17]。目前仅有贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇作为一线治疗被证实OS获益[18],一线联合靶向及抗血管生成治疗仍存在争议。对于一线治疗有效率高达60%～80%的靶向治疗，一线联合治疗虽在一定程度上延缓了获得性耐药，但患者总生存期并无获益，不良事件发生率明显增高，不符合药物利用最大化及卫生经济学原则。在临床上，多数患者接受靶向治疗初期疗效显著，随着治疗时间的延长，病灶大小趋于稳定，提示耐药可能，若无及时干预，最终将导致缓慢甚至爆发性进展。因此，本研究拟探讨EGFR-TKI治疗达疾病稳定后联合贝伐珠单抗维持治疗EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者的疗效及安全性，探索可能延缓靶向治疗获得性耐药的新策略。

1、资料与方法

1.1研究对象

收集2013-2019年就诊于本院的晚期肺腺癌病例。纳入标准：①年龄≥18岁；②病理诊断为肺腺癌且临床分期为ⅢB、Ⅵ期或术后复发；③组织或血液基因检测具有EGFR19外显子缺失或21L858R点突变；④一线经吉非替尼或厄洛替尼治疗；⑤美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup,ECOG)评分为0～2分；⑥基线具有至少1个可测量的病灶。排除标准：①组织或血液基因检测同时具有EGFR其他罕见突变；②经吉非替尼或厄洛替尼治疗后根据RECIST1.1标准未达到疾病稳定；③一线同时联合或疾病进展后二线联合贝伐珠单抗治疗；④治疗期间联合化疗、放疗或免疫治疗；⑤病例资料不完整。本研究通过本院医学伦理委员会审批(KY201992)。

1.2患者分组及匹配

根据治疗方案分为：①单药组：患者经一线吉非替尼(250mg/d)或厄洛替尼(150mg/d)治疗直至病情进展；②联合组：患者经一线吉非替尼250mg/d或厄洛替尼150mg/d治疗达疾病稳定后，联合贝伐珠单抗(7.5mg/kg,每21天为1个疗程)维持治疗直至疾病进展。应用SPSS23.0统计软件进行倾向性评分匹配，根据年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、临床分期(ⅢB、Ⅵ期或术后复发)、EGFR突变类型(19外显子缺失或21L858R点突变)、一线靶向治疗方案(吉非替尼或厄洛替尼)及有无脑转移进行1∶1匹配。匹配容差为0.01。

1.3观察指标及评估标准

收集匹配后患者治疗前后的影像学资料(胸部CT、骨扫描、头颅增强MRI、腹部超声、PET-CT等),检验资料(血常规、生化等)及症状体征进行疗效及安全性评估。疗效评估按照RECIST1.1标准进行，疗效评定分为：完全缓解(completeresponse,CR)、部分缓解(partialresponse,PR)、疾病稳定(stabledisease,SD)及疾病进展(progressivedisease,PD)。主要观察指标为PFS,包括：PFS1,定义为从首次接受治疗之日至首次观察到疾病进展或任何原因导致死亡之日；PFS2,定义为EGFR-TKI治疗达SD(单药组)或首次联合贝伐珠单抗治疗之日(联合组)至首次观察到疾病进展或任何原因导致死亡之日。次要观察指标包括持续反应时间(durationofresponse,DoR),定义为从首次达到PR之日至首次观察到疾病进展或任何原因导致死亡之日；ORR,定义为达到CR或PR的患者比例；安全性分析按照常见不良事件评价标准(CTCAE5.0版本)进行评估。观察时间为首次接受靶向治疗之日至2020年10月15日。

1.4统计学分析

采用SPSS23.0统计软件。PFS及DoR运用Kaplan-Meier法进行生存分析，Log-rank检验进行组间比较，Cox回归计算风险比(HR)。计数资料采用χ2检验，必要时运用Fisher确切概率法，计量资料采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组基线资料

按照上述标准，共纳入192例患者，其中联合组30例，单药组162例。两组患者的脑转移情况存在组间差异。经1∶1倾向性得分匹配，最终纳入29对患者进行疗效及安全性分析。匹配后联合组平均年龄63.0(40～81)岁，单药组平均年龄62.7(39～81)岁，两组患者的基线资料差异无统计学意义(表1)。

2.2疗效分析

2.2.1mPFS、mDoR及OS

截至2020年10月15日，联合组中共27名患者达到观察终点，单药组中29名患者均达到观察终点。联合组的中位PFS1为17.3个月(95%CI:13.8～20.8),单药组的中位PFS1为11.5个月(95%CI:8.0～15.0),差异有统计学意义(HR=0.401,95%CI:0.229～0.702,P=0.001,图1A)。联合组的中位PFS2为6.0个月(95%CI:4.9～7.1),单药组的中位PFS2为3.9个月(95%CI:3.4～4.4),差异有统计学意义(HR=0.527,95%CI:0.302～0.917,P=0.023,图1B)。联合组中位DoR为12.2个月(95%CI:8.1～16.3),单药组中位DoR为8.6个月(95%CI:6.2～11.0),差异有统计学意义(HR=0.503,95%CI:0.263～0.961,P=0.037,图1C)。联合组OS数据尚未成熟，两组患者1年、2年、3年累计生存率分别为77%、68%,68%、61%,43%、38%。

表1联合组及单药组患者基线资料比较(n=29,例)

图1两组PFS及DoR比较

2.2.2基于基线特征的亚组分析

基于患者基线特征进行亚组分析并绘制森林图，结果显示：各亚组中联合组的PFS获益均优于单药组(图2)。

2.2.3ORR

两组患者的ORR分别为79.3%、72.4%,联合组的ORR较单药组稍有提升，但差异无统计学意义。联合组中有3例患者(10.3%)EGFR-TKI单药治疗时达SD,联合贝伐珠单抗治疗后由SD转变为PR;有2例患者(6.9%)EGFR-TKI单药治疗时达PR,联合贝伐珠单抗治疗后再次达到PR。

2.2.4肿瘤大小变化

根据肿瘤最小直径距基线的变化值绘制的瀑布图显示：联合组较单药组肿瘤距基线缩小的程度更大(图3)。

2.3安全性分析

所有患者中无治疗相关的死亡事件发生。两组最常见的不良反应均为皮肤黏膜损害[16例(55%)vs18例(65%)],包括皮疹、皮肤瘙痒、甲沟炎、口腔溃疡及腹泻；其次为肝功能损害[16例(55%)vs13例(45%)],主要表现为转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高；其他不良反应包括肾功能损害[5例(17%)vs2例(7%)]及高血压[3例(10%)vs0例(0)]。联合组较单药组3/4级不良事件发生率无明显增高，分别为4例(14%)、2例(7%)(表2)。其中联合组共有3例患者发生了3/4级转氨酶升高，1例患者发生了3级总胆红素升高。单药组中有2例患者分别发生3/4级碱性磷酸酶升高及转氨酶升高。经过及时的药物治疗后上述患者肝功均较前恢复。

图2两组患者PFS基于基线特征的亚组分析

表2联合组及单药组患者不良事件(例)

3、讨论

EGFT-TKI获得性耐药仍是亟待解决的问题。JO25567研究的结果首次提示厄洛替尼一线联合贝伐珠单抗治疗较单药治疗EGFR阳性的晚期肺腺癌患者中位PFS显著延长(16.0vs9.7个月，HR=0.54,P=0.0015),但3级及以上不良事件发生率明显升高(90.7%vs53.2%)[13]。随后多中心Ⅲ期研究NEJ026也获得了相似的结果，联合组及单药组的中位PFS分别为16.9、13.3个月(HR=0.605,P=0.016),3级及以上不良事件发生率分别为88%、46%[14]。CTONG1509研究首次探索了厄洛替尼联合贝伐珠单抗在中国人群中的获益情况，结果显示联合组较单药组中位PFS也有明显延长(18.0vs11.3个月，HR=0.55,P<0.001),同样不良事件发生率亦显著升高[19]。此外，有研究结果显示吉非替尼一线联合贝伐珠单抗治疗较单药PFS也有延长[20]。因此，EGFR-TKI一线联合抗血管生成治疗已成为延缓EGFR-TKI获得性耐药的常用策略。但目前各大研究均聚焦于一线同时联合或二线联合抗贝伐珠单抗治疗[21],尚未有研究聚焦于在维持治疗阶段联合EGFR-TKI及贝伐珠单抗的疗效及安全性。

本研究采取回顾性队列研究方法，探索了EGFR-TKI联合贝伐珠单抗维持治疗晚期肺腺癌患者的疗效与安全性，但样本量较小，因此在患者分组配对上采用倾向性评分匹配进行配对尽可能减少回顾性研究及小样本量导致的偏倚。倾向性匹配是一种基于基线协变量计算倾向性评分，并将倾向性评分相近的观察对象进行匹配的常用统计学方法，能够有效减少观察性研究中的混杂偏倚，达到类似随机对照试验的效果[22]。在疗效上，本研究结果提示联合组较单药组的中位PFS1显著延长(17.3vs11.5个月),且联合组的中位PFS1与上述研究结果相似。此外，本研究增设了观察指标PFS2,即达到SD(单药组)或首次联合贝伐珠单抗治疗之日(联合组)至首次观察到疾病进展或任何原因导致死亡之日，结果显示研究组较单药组PFS2亦有所延长(6.0vs3.9个月),进一步验证EGFR-TKI联合贝伐珠单抗维持治疗能增加患者PFS获益。我们推测可能的原因有：①贝伐珠单抗能够抑制血管内皮细胞生长从而阻断肿瘤生长所需的血供[23];②贝伐珠单抗能降低肿瘤微血管的密度，改变血管通透性并增强药物的输送[24];③有研究结果提示EGFR与VEGF下游有共同的信号通路，EGFR的活化能诱导VEGF的表达，阻断VEGF的同时也能抑制EGFR的自分泌信号通路，从而发挥协同抗肿瘤作用[25,26]。在亚组分析中各亚组联合治疗获益均优于单药治疗，且EGFR19外显子缺失较EGFR21L858R点突变的患者获益更大，近几年的研究提示EGFR19外显子缺失的患者较EGFR21L858R突变的患者对一代及三代EGFR-TKI的获益可能更大[11]。在NEJ026研究中，联合组较单药组脑转移患者PFS并无明显延长，但多项研究结果提示贝伐珠单抗有预防及控制肺癌脑转移的作用[27,28],本研究亚组分析提示脑转移患者中联合组较单药组PFS也有获益，但由于脑转移患者数量过少，该结果需谨慎对待。截至观察终点日期，OS数据尚未成熟，联合组1、2、3年累计生存率较单药组均有所提升，且随着时间的延长提升的幅度有增大的趋势，同时由于联合组数据成熟度较低，我们推测随着观测时间的延长，联合组患者OS较单药组或进一步延长。本研究中联合组的ORR为79.3%,且联合贝伐珠单抗治疗后由SD转变为PR或再次达到PR的患者例数较少，较单药组无明显提升，但整体肿瘤较基线缩小的程度比单药组更大，我们猜测这可能是因为联合贝伐珠单抗虽在一定程度上增加了肿瘤细胞的凋亡，但大部分敏感细胞在靶向治疗前期已被杀死，因此ORR并无明显提升。

在安全性上，联合组及单药组最常见的不良反应均为皮肤黏膜损害及肝功能损害，这与上述一线联合靶向及贝伐珠单抗的各研究结果相似，但3/4级不良事件的发生率较上述研究明显下降，且无粒细胞缺乏、肺出血等严重不良事件，可能与本研究中贝伐珠单抗使用的剂量为7.5mg/kg(为上述研究剂量的一半)及患者数量较少相关。本研究结果提示联合组较单药组不良事件发生率无明显升高，且3/4级不良事件主要为肝功能损害，考虑主要与靶向治疗相关，联合贝伐珠单抗治疗后高血压的发生率虽有增加，但均为1/2级。

本研究为回顾性研究，且病例数较少，为进一步验证，我们已注册1项多中心临床Ⅲ期试验(注册号ChiCTR1800019856)。综上所述，本研究结果提示EGFR-TKI联合贝伐珠单抗维持治疗较单药治疗疗效提升的同时不良事件发生率无明显升高，可考虑作为EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者的治疗方案及延缓EGFR-TKI获得性耐药的新策略。

胡雪婷,王康,罗虎,周向东.晚期肺腺癌患者维持治疗中EGFR-TKI联合贝伐珠单抗的回顾性分析[J].第三军医大学学报,2021,43(07):648-654.