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他汀类药物预防蒽环类化疗后心肌损伤的作用

2021-04-30 235 上传者：管理员

关键词：
他汀类药物
心脏毒性
肿瘤治疗
蒽环类药物
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随着肿瘤治疗方法的进步，多种癌症患者存活率逐渐升高，化疗是癌症治疗中不可或缺的手段，而多种化疗药物所致的心脏毒性成为癌症治疗严重的并发症之一。其中，蒽环类抗癌药对多种肿瘤的化疗效果显著，但其心脏毒性限制了其在临床上的应用，蒽环类化疗药物可引起心脏和血管的氧化及氮化应激、线粒体功能障碍和细胞凋亡而导致心力衰竭(以下简称心衰)[1,2]。研究显示，当蒽环类化疗药累积剂量为400mg/m2时，患心肌病的风险超过30%,当累积剂量为500mg/m2时，患心肌病的风险超过50%[3],即使累积剂量为240mg/m2的较低情况下，也可能有10%～15%的患者发生心肌病，且临床期心衰的发生率超过5%[4]。蒽环类药物联合胸部放疗会增加心衰的风险，即使在低累积剂量的情况下亦是如此[3]。因此，蒽环类化疗药物所致的心脏毒性是目前癌症患者治疗中亟待解决的问题。

1、蒽环类药物抗肿瘤的作用机制

1.1诱导肿瘤细胞DNA损伤

蒽环类药物可通过诱导肿瘤细胞脱氧核糖核酸(DNA)损伤来抑制其增殖，主要为处于S期和G2期的肿瘤细胞[5]。在DNA裂解后，蒽环类药物可抑制Ⅱ型拓扑异构酶(TOPⅡ),从而导致DNA双链断裂(DSBs),如不能及时修复，则表现为强烈的凋亡刺激[6]。

1.2干扰DNA复制和转录

蒽环类药物作用于肿瘤细胞DNA,形成大量DNA加合物和DNA交联，从而干扰DNA的复制和转录过程[7,8],此外，还可通过干扰DNA解旋酶活性和DNA链分离[9],影响其转录与复制。

1.3活性氧(ROS)的产生

ROS可直接破坏DNA,导致氧化核苷酸、碱基不匹配、点突变和DNA单链断裂。蒽环类药物可导致线粒体Ca2+负荷、腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)含量的不可逆下降、ROS的生成增加，导致线粒体功能障碍，且ROS的产生也会引起一种DNA损伤无关的细胞毒性机制的刺激[5]。蒽环类药物的抗肿瘤作用强，但在杀伤肿瘤细胞的同时，对肝脏、大脑、肾脏及心脏均有一定的毒性，其中心脏毒性是蒽环类药物最为严重的不良反应，限制了其在临床中的应用。蒽环类化疗药物所致的心脏毒性可根据出现的时间先后顺序分为急性心脏损害、慢性心脏损害和迟发性心脏损害。治疗期间，常见且更为严重的是慢性心脏毒性，可能发生在治疗后数周甚至数年[10]。

2、蒽环类药物心脏毒性发生机制

2.1氧自由基损害

还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是心肌细胞氧化损伤和心脏重塑的重要介质，其与蒽环类化疗药物所致的心脏损害的发生、发展相关。还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶和其他还原酶通过反应生成超氧阴离子自由基(O2-)和羟自由基(OH-),导致线粒体、脂质微粒体过氧化，ROS增加，使心肌细胞出现肌原纤维紊乱和空泡化[11]。另外，蒽环类药物进入心肌细胞，可使心肌中的抗氧化酶减少，从而导致超氧化物、自由基聚集，加重对心肌细胞的损伤[12]。

2.2TOPⅡ中毒

2.2.1细胞核内

在增殖细胞中，TOPⅡα主要作用于染色体凝聚和分离[13],而TOPⅡβ主要促进转录[14]。研究表明，剔除TOPⅡα型后，TOPⅡβ型可替代其在染色体凝聚中的功能，但不能替代对染色体的分离作用[15]。观察增殖细胞可见，在S和G2期，TOPⅡα表达增强，而在G0/G1期细胞中表达减弱[16]。β同型异构体的结构表达则与细胞周期无关[14]。TOPⅡ通过切割DNA双链使超螺旋DNA展开和解结[17],正常状态下，这些切割在链传代后立即密封，而蒽环类药物中毒后，TOP使瞬态DNA链断裂(DSB)不能重新密封[18],使DNA和拓扑异构酶组成的临时裂解复合体稳定为永久停滞的复合体，干扰了DNA的复制与转录。研究表明，该复合体被蛋白酶降解并保留了DSB,而未修复的DSB积累表现为一种强烈的凋亡刺激[19],触发心肌细胞死亡。相比于其他组织细胞，心肌细胞缺乏TOPⅡα的表达，更易受到蒽环类等TOPⅡ毒物的损害。与此一致，Lyu等[20]研究发现，敲除小鼠TOPⅡβ基因可保护其胚胎成纤维细胞免受蒽环类药物诱导的细胞毒性。TOPⅡβ基因敲除的小鼠DSBs水平较低，左心室射血分数(LVEF)在多柔比星治疗后没有明显下降，线粒体功能障碍也有所减轻[21]。

2.2.2线粒体内

线粒体中亦存在TOPⅡα和TOPⅡβ,此为蒽环类药物TOPⅡ中毒的另一相关研究。TOPⅡβ主要在心肌细胞表达，故可能也在心肌细胞线粒体中表达[22,23]。研究表明，蒽环类药物诱导线粒体损伤主要通过电子传递链解耦、线粒体膜电位破坏、产生ROS,且与线粒体铁代谢结合时损伤更为显著[23]。蒽环类药物通过TOPⅡ中毒诱导基因组DNA中的DSBs,在线粒体(mt)DNA中也发生类似的基因毒性机制，其加重了蒽环类药物诱导的细胞毒性[24]。由于蒽环类药物治疗后充血性心衰(CHF)发生的时间较晚，长期的线粒体功能障碍(同时伴随ROS水平的持续升高),可能会增加慢性心脏毒性的病理生理。

2.3铁离子代谢紊乱

蒽环类药物所致心脏毒性的另一机制为铁调节蛋白-铁效应原件结合的改变[25]。生理条件下，心肌细胞内具有生物活性的游离铁只有极少量，大部分铁离子通过与铁蛋白结合，以结合铁的形式存在。铁蛋白可防止铁离子逸出，避免对细胞和组织造成损伤。某些病理条件下，还原剂可还原铁蛋白，使有活性的Fe2+释放，Fe2+可通过参与催化哈伯-韦斯(Haber-Weiss)反应，产生高反应性和高毒性的羟基自由基，从而导致心肌细胞损伤[26]。

2.4钙超载及能量代谢障碍

正常心肌细胞中，Ca2+大部分存在于肌浆网、线粒体和肌膜上，在心肌细胞的兴奋-收缩耦联中发挥重要作用。蒽环类化疗药物可作用于心肌细胞，激活肌浆网上的Ca2+通道，使肌浆网释放到胞浆的Ca2+数量增加[27],细胞内游离Ca2+浓度增加可影响心肌细胞的电活动，导致多种类型心律失常，此为钙超载机制。蒽环类药物还能抑制心肌细胞肌浆网膜上的Ca2+-ATP酶的基因表达，进而影响Ca2+-ATP酶的生物合成，使其活性降低，肌浆网摄取Ca2+能力下降，线粒体产生ATP减少，心肌能量代谢障碍，加重细胞损伤，甚至导致心肌细胞死亡[28],此为能量代谢障碍。

3、他汀类药物作用机制

3.1降脂作用

他汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)是治疗高胆固醇血症的首选药物，其通过与β-羟甲戊二酸单酰辅酶(HMG-Co)A还原酶活性位点结合，抑制HMG-CoA转化为甲羟戊酸前体的过程，可致肝内胆固醇合成减少，低密度脂蛋白(LDL)受体上调，血浆LDL-胆固醇(C)清除率升高[29]。此外，他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，还可抑制异戊二烯类中间体的合成，而这些中间体作为重要的脂质附着体，主要用于细胞内蛋白的翻译后修饰，他汀类药物通过抑制这些依赖于异戊二烯的胞内蛋白，可发挥更广泛生物学效应[30]。

3.2改善血管内皮功能

内皮功能紊乱最主要的机制是血管内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)活性下降，一氧化氮(NO)合成减少和生物利用率降低。他汀类药物主要通过以下3个机制上调eNOS的表达及其活性，改善内皮功能。①他汀类药物抑制胆固醇合成过程中，同时抑制类异戊二烯中间产物法呢基焦磷酸酯(FPP)和焦磷酸香叶酯(GGPP)的合成，FPP及GGPP是Rho蛋白的重要组成成分，而Rho的活性形式可降低eNOS信使核糖核酸(mRNA)的稳定性和eNOS磷酸化，导致eNOS表达下调并降低eNOS活性。他汀类药物可通过抑制Rho的异戊二烯化来提高eNOSmRNA的稳定性[30],并抑制Rho激酶活性，加速eNOS表达[31]。②通过丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶Akt介导激活eNOS。他汀类药物促进内皮细胞Akt的迅速激活，导致eNOS磷酸化并增加血管生成[32]。③他汀类药物可下调内皮细胞中微囊蛋白(Caveolin)-1的表达，该分子调节eNOS亚细胞定位并使eNOS失活[33]。

3.3抗炎及抗氧化作用

炎症与氧化应激贯穿于心血管病中，可引起内皮细胞的损伤和NO合成减少，进而造成内皮功能障碍。他汀类药物间接抑制Rho家族鸟苷三磷酸酶(GTPase)信号传导[13],其介导的异戊二烯前体细胞内池耗竭导致Rho蛋白在细胞内膜上的锚定减少，削弱了鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)在此特定位置上对Rho蛋白的激活。他汀类药物可通过抑制Rho的异戊二烯基化来抑制Rho移位，Rac1蛋白是调节NADPH氧化酶和TOPⅡ的主要因素[13],NADPH氧化酶是血管内皮细胞、巨噬细胞等生成ROS的关键酶，而Rac1是NADPH的一部分氧化酶复合体，可启动促进炎症过程[34],故他汀类药物可通过抑制Rac1介导的NADPH的活性，减少血管平滑肌细胞诱导的ROS的生成[35],并可通过抑制Rac1的异戊二烯化而限制内皮细胞ROS的释放。

3.4抗肿瘤作用

①影响细胞周期调控：他汀类药物通过阻断甲羟戊酸合成途径而影响细胞周期[36],使处于G0-G1期或G1-S期的肿瘤细胞停止增殖[37]。②抑制Rho蛋白表达：Rho家族蛋白是一组三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白，具有GTP酶活性。RhoGTP酶且与恶性肿瘤发生、侵袭和转移密切相关[38],因此，他汀类药物可通过抑制Rho蛋白表达进而抑制乳腺癌的复发和转移[39,40]。③影响信号传导通路：甲羟戊酸途径可通过改变RhoGTP酶的表达而影响肿瘤细胞的增殖，而丝裂原活化酶蛋白激酶(MAPK)信号通路正是参与调控细胞增殖和分化的重要信号通路[41],因此，他汀类药物通过抑制甲羟戊酸途径而影响信号传导。④诱导细胞凋亡：在很多细胞(如平滑肌、心肌、胰腺癌等细胞)中，抑制甲羟戊酸途径可导致细胞凋亡。研究表明，多种他汀类药物都可通过线粒体介导，经半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)-3活化，使B淋巴细胞瘤(Bcl)-2家族启动细胞凋亡[42]。在多种肿瘤细胞的体外试验中发现，这些凋亡反应都可通过补救甲羟戊酸来阻断，因此证明细胞凋亡需要通过甲羟戊酸途径[41]。⑤影响肿瘤细胞生成：他汀类药物降低了低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),而快速分裂的肿瘤细胞需要增加细胞膜合成所需的胆固醇，因此，低浓度的LDL-C干扰了肿瘤细胞的生成和癌症的进展[39]。此外，他汀类还可通过抑制肿瘤的血管生成而抑制癌细胞生长[40]。

综上，蒽环类药物的心脏毒性仍是一个很大的治疗挑战，如何应对癌症与心血管系统之间复杂的相互作用及在化疗过程中如何将心脏毒性降到最低，值得更深入研究和探讨。他汀类药物的多种作用可归因于RhoA或Rac1信号传导的衰减，RhoGTPaseRac1是调节NADPH氧化酶和TOPⅡ的重要因素，这两种物质在蒽环类诱导的CHF的病理生理学中发挥着重要作用。需要更多的随机对照研究，以证实他汀类药物在蒽环类药物人体化疗中的心脏保护作用。

参考文献：

[12]梁淑敏,张革红.蒽环类化疗药物所致心脏毒性的研究进展[J].癌症进展,2019;17(11):1258-61.

[26]陈莹莹,沈岳良,曹春梅,等.过氧化氢加重铁对心肌的损伤作用及其机制[J].生理学报,2001;53(3):175-82.

袁晶晶,杨滨,康利锐,丛安安,阿那日,王晔玲.他汀类药物预防蒽环类化疗后心肌损伤的作用机制[J].中国老年学杂志,2021,41(09):2012-2015.