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孤核受体Nur77在肿瘤治疗中的研究进展

2021-12-22 362 上传者：管理员

摘要：孤核受体Nur77是核受体超家族成员之一,广泛参与细胞的生长、代谢、分化和衰老等生理过程。作为一种多功能转录因子,Nur77具有促进细胞增殖和诱导细胞凋亡的双重生物学功能,在肿瘤发生、发展过程中起着重要作用,已成为抗肿瘤药物开发的重要新靶点之一。本文概要介绍Nur77在肿瘤发生、发展中的生物学功能,以及靶向Nur77的抗肿瘤药物的研究进展。

关键词：
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新靶点
生物学功能
肿瘤细胞
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核受体是一类转录因子超家族，包含48个结构相似的成员，它们广泛表达于人体各组织，参与人体的生长发育、新陈代谢和细胞分化等生理过程[1]。依据配体的不同，核受体被分为3类，分别是甾体激素受体、非甾体激素受体和孤核受体。NR4A家族属于孤核受体，其中包括Nur77(NR4A1）、Nurr1(NR4A2）和NOR-1(NR4A3）等[2]。这些受体的结构中含有相似的DNA结合域和C端配体结合域，但N端激活功能-1结构域不同，在细胞中的生物学功能也有所不同[3]。Nur77是一种在肿瘤发生、发展过程中起着重要作用的核受体，已成为抗肿瘤药物开发的重要新靶点之一。

1、Nur77在肿瘤中的表达及其生物学功能

1.1 在肿瘤中的表达

Nur77在某些类型肿瘤中呈高表达状态。例如，通过免疫组织化学染色法检测到约80%的人胰腺肿瘤组织高表达Nur77，而在约80%的人正常胰腺组织中检测不到Nur77[4]。在致癌物诱导的小鼠结肠癌模型中，Nur77在结肠癌组织中的表达水平也高于癌旁正常组织，提示Nur77可能与结肠癌发生、发展有关[5]。Delgado等[6]的研究发现，Nur77在卵巢中的表达水平仅低于在骨骼肌和气管组织中的表达水平。在正常卵巢组织中，Nur77主要存在于细胞核中；而在卵巢癌细胞系和卵巢癌患者卵巢组织中，Nur77则存在于细胞质和细胞核中。此外，该研究还显示，Nur77在高级别浆液性卵巢癌患者样本中的表达水平更高，这些患者的疾病无进展生存率很低，提示Nur77介导了卵巢癌的发生。

1.2 在肿瘤中的生物学功能

在不同的情况下，Nur77在肿瘤发生、发展过程中表现出的生物学功能也不同，有时是诱导肿瘤细胞凋亡，有时却是促进肿瘤细胞增殖。

1994年Liu等[7]报告，Nur77能被T细胞受体激活，进而诱导细胞凋亡。在Nur77高表达的转基因小鼠中，也发现有大量的胸腺细胞凋亡[7]。随后的研究显示，在前列腺癌、肺癌、乳腺癌和胃癌等肿瘤细胞中，真菌聚酮B、顺铂、乙酰紫草素及其类似物等均可通过迅速上调Nur77的表达而诱导肿瘤细胞凋亡[3]。尽管Nur77在肿瘤细胞凋亡中起着重要作用，但其最初是因为可促进肿瘤细胞增殖而被发现的。敲除胰腺癌细胞中的Nur77不仅能抑制肿瘤细胞生长，且还会导致survivn和B细胞淋巴瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2）基因下调，进而诱导肿瘤细胞凋亡[4]。也有研究表明，Nur77在人脐静脉内皮细胞和胃肠道肿瘤的血管形成过程中起着重要作用[8,9]。Nur77还能抑制肺癌细胞中类视色素诱导的抗肿瘤活性，这可能与其阻止了类视黄醇X受体（retinoidXreceptors,RXRs）的信号转导有关[10]。对几种实体瘤的微阵列研究发现，与原发肿瘤相比，转移性人肺、乳腺、前列腺、结直肠、子宫和卵巢肿瘤中的Nur77mRNA水平降低[11]。因此，Nur77mRNA或Nur77的促癌活性和表达水平可能是可变的，这取决于肿瘤的类型、细胞环境和发展阶段，需进一步研究来明确这些问题。

2、Nur77的基因组活性

2.1 直接转录激活

Nur77可以3种方式与DNA结合，进而调节靶基因的表达：(1)以单体方式与应答元件NBRE(AAAGGTCA）结合[12];(2)以同二聚体或与家族其他成员形成的异二聚体方式与应答元件NurRE结合[13];(3)与RXRs形成异源二聚体，然后再与应答元件DR5结合，进而产生转录激活作用[14]。Nur77募集辅助活化因子主要依赖于其N端的激活功能-1结构域，后者能与辅助活化因子发生直接相互作用，如甾体激素受体辅助活化因子和转录共激活因子p300等[15]。部分辅助活化因子表现出有NBRE或NurRE倾向性，如在促肾上腺皮质激素的刺激下，转录中介因子-1β仅会作用于Nur77二聚体，对Nur77单体则无作用[16]。Nur77直接作用的靶基因启动子中大多都含有应答元件NBRE或NurRE。

2.2 通过与其他因子相互作用来调节转录

Nur77也能通过影响细胞核转录过程中的其他因素来调节转录，具体方式包括直接的蛋白-蛋白相互作用和与转录辅助因子的相互作用。

2.2.1 p53

Nur77能与转录因子p53结合，阻断p300诱导的p53乙酰化，进而抑制p53的转录活性，直接下调p53诱导的癌基因MDM2表达，最终抑制肝癌细胞生长[17]。Nur77与p53的相互作用还可影响哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路中sestrin-2和5'-单磷酸腺苷激活的蛋白激酶α的表达[18]。上述研究结果表明，在不同环境下，Nur77可正调节或负调节p53的转录活性。

2.2.2 核转录因子-кB(nuclearfactor-кB,NF-кB)

NF-кB信号通路在肿瘤发生、发展过程中起着重要作用。在一些炎症性疾病中发现，Nur77与NF-кB间有相互作用。在不同的细胞中，Nur77与NF-кB相互作用的方式也不同：一种方式是直接的相互作用，Nur77直接与白介素-2基因的启动子结合而抑制NF-кB的转录活性；另一种方式是在炎性细胞因子的刺激下激活抑制因子-кB，由此将NF-кB限制在细胞质内而抑制其转录活性[19]。与之相反，在一些促凋亡物质的刺激下，Nur77会增强NF-кB的转录活性[20]。此外，有研究发现，在Leydig细胞中，NF-кB的p50亚基能协同CCAAT增强子结合蛋白β而促进Nur77的转录[21]。

2.2.3 其他孤核受体

Nur77也可能与其他孤核受体发生相互作用。例如，Nur77与雌激素相关受体有相互抑制的功能，但具体机制尚未明确[22]；非典型孤核受体小异源二聚体伴侣受体和DAX-1可通过封闭Nur77的共激活因子而降低Nur77的转录活性[23]。

3、Nur77的非基因组活性

越来越多的证据表明，Nur77亦可经转录调控外的方式来影响其他蛋白的生物学功能，这种性质被称为非基因组活性。

3.1 低氧诱导因子-1α（hypoxia-induciblefactor-1α,HIF-1α）

HIF-1α在调节机体氧的稳定性中起着非常重要的作用，可调控多种基因的表达，进而影响肿瘤细胞的代谢、生长、增殖、迁移和血管形成等。在肾癌细胞系中，Nur77被发现是HIF-1α的作用靶点。Nur77可通过抑制vonHippel-Lindau蛋白介导的HIF-1α的泛素化及降解来促进肿瘤细胞的增殖和生存[24]。Yoo等[25]的研究则发现，Nur77能抑制MDM2的表达，进而稳定HIF-1α的表达。然而，Kim等[26]的研究表明，Nur77的配体结合域可与vonHippel-Lindau蛋白结合，进而抑制vonHippelLindau蛋白与HIF-1α的结合。

3.2 蛋白精氨酸N-甲基转移酶1(proteinarginineN-methyltransferase1,PRMT1)

PRMT1是一种主要的蛋白精氨酸N-甲基转移酶，可特异性地甲基化组蛋白H4的3位精氨酸。PRMT1也可甲基化非组蛋白，如孤核受体HNF4等。Nur77能与PRMT1直接结合，由此增强自身的稳定性和转录活性。同时，积累的Nur77亦可掩盖PRMT1的催化活性区域而降低其甲基化活性，从而形成一个负反馈调节环路[27]。

3.3 蛋白激酶Cθ

蛋白激酶Cθ是一种钙离子非依赖性蛋白激酶，主要表达于T淋巴细胞和骨骼肌细胞等。蛋白激酶Cθ能促进T细胞生存，使T细胞避免发生由Fas蛋白所诱导的细胞凋亡。Nur77与蛋白激酶Cθ存在相互作用。免疫共沉淀实验显示，Nur77的配体结合域能与蛋白激酶Cθ的催化活性区域结合，从而直接抑制蛋白激酶Cθ的催化活性[28]。考虑到蛋白激酶Cθ参与细胞线粒体介导的细胞凋亡，故推测Nur77调节细胞凋亡可能有两种途径，即细胞核转录因子途径和线粒体途径。

3.4 RXRs

Nur77与RXRs的相互作用能显著影响类视黄醇相关的信号通路。RXRs的配体可诱导RXRs-Nur77异源二聚体出核，从而使Nur77发生核易位，核易位可能导致Nur77与Bcl-2蛋白结合，最终诱导细胞凋亡[29]。

3.5 Wnt信号通路

典型的Wnt信号通路也被称为Wnt/β-连环蛋白信号通路。Wnt信号通路由异位于细胞核内的β-连环蛋白激活，进而推动细胞周期发展或产生异常蛋白而使细胞癌变。有研究发现，在APCmin/+小鼠中，Nur77能通过下调Wnt信号通路而抑制小鼠肠道肿瘤的发生[30]。Nur77在结肠癌细胞中呈过度磷酸化状态，过度磷酸化的Nur77能通过限制Wnt功能而增强糖原合成酶激酶-3β的活性。不过，也有研究显示，Nur77可在缺氧条件下被大量诱导产生，成为结肠癌中激活蛋白激酶B和Wnt/β-连环蛋白信号通路的关键因素[31]。

4、靶向Nur77的抗肿瘤药物

Nur77在肿瘤细胞代谢、增殖、凋亡和肿瘤血管形成等方面均发挥着重要的调控作用，预示靶向Nur77的药物在肿瘤治疗领域有着广阔的发展前景。

4.1 化学药物

顺铂是临床应用广泛的抗肿瘤药物，其作用机制是引起DNA损伤，进而诱导肿瘤细胞凋亡。Yao等[32]的研究发现，正是依赖Nur77，顺铂才有诱导结肠癌细胞凋亡的作用。顺铂首先激活细胞周期检查点激酶2。在该激酶的作用下，Nur77的T88位点被磷酸化，自身稳定性增强。然后，磷酸化的Nur77募集核受体辅助抑制因子，并与下游基因BRE和RNF-7启动子中的应答元件结合，下调这些抗凋亡基因的表达，最终诱导结肠癌细胞凋亡。

Nur77的激活能够诱导胸腺淋巴瘤对离子霉素产生耐药。Kochel等[33]使用免疫抑制剂FK506来减弱Nur77与DNA的结合能力，并使用丝氨酸/苏氨酸蛋白酶抑制剂HA1004来阻断Nur77的入核，结果发现联用FK506和HA1004可显著恢复离子霉素诱导胸腺淋巴瘤细胞凋亡的能力。因此，Nur77具有成为一个新的抗肿瘤药物作用靶点的潜力。

4.2 Nur77类似物

NuBCP-9是一种Nur77的多肽模拟物，其选取了Nur77中的短多肽序列来模拟Nur77的生物学功能，能与Bcl-2蛋白结合，使Bcl-2蛋白变构为促凋亡蛋白，进而启动凋亡级联反应[34]。由于Bcl-2蛋白在乳腺癌细胞中高表达，故该发现可能对乳腺癌治疗有特殊意义。Nur77类似物还可用于高通量筛选Bcl-2蛋白的小分子抑制剂。此外，紫杉醇也已被发现具有拟肽性质，能模拟Nur77与Bcl-2蛋白结合而诱导凋亡[35]，其抗肿瘤作用也可能与此有关。

4.3 天然产物及其衍生物

真菌聚酮B是一种天然聚酮类化合物，提取自红树植物桐花树皮内生真菌，被认为是一种天然存在的Nur77激动剂。真菌聚酮B及其类似物能与Nur77配体结合域中的疏水基团结合，由此增强Nur77的转录活性，并通过启动线粒体介导的细胞凋亡和下调抗凋亡蛋白BRE的转录活性，最终产生促凋亡作用[36]。

亚甲基取代的二吲哚甲烷（methylene-substituteddiindolylmethane,C-DIM）及其衍生物是一类从吲哚-3-甲醇合成的化合物，而吲哚-3-甲醇是一种在十字花科植物中发现的化学成分。与真菌聚酮B不同，C-DIM及其衍生物的抗肿瘤活性能通过Nur77依赖性和非依赖性两种途径实现，它们既可通过直接抑制Nur77的转录活性而诱导细胞凋亡，也可通过Nur77非依赖性途径来促进内质网应激，最终诱导细胞凋亡[37]。

紫草素是中药紫草的有效成分，紫草素衍生物具有激活Nur77/Bcl-2蛋白凋亡途径的作用[38]。丁烯基苯酞是中药当归提取物，丁烯基苯酞及其衍生物能显著上调Nur77的表达，诱导Nur77依赖性的细胞凋亡，从而抑制多种肿瘤的生长，包括脑肿瘤、肝癌和口腔鳞癌[39]。

5、小结

Nur77在肿瘤发生、发展过程中起着重要作用，已成为抗肿瘤药物开发的重要新靶点之一。作为一种多功能转录因子，Nur77主要定位于细胞核，通过与不同的转录辅助因子结合调节下游靶基因的表达。除此之外，Nur77还可通过其非基因组活性，以蛋白-蛋白相互作用的方式诱导细胞凋亡和下调β-连环蛋白的表达，最终产生肿瘤生长抑制作用。孤核受体通常须被激活才能发挥生物学功能。尽管目前尚未发现Nur77的配体，但研究显示有很多化合物和蛋白能影响Nur77的生物学功能。不过，由于Nur77的生物学功能呈双重性，一方面可促进细胞增殖，另一方面又可诱导细胞凋亡，以其为靶点进行抗肿瘤治疗有一定的复杂性，需进一步深入研究。

文章来源：张文歆,吴子媚,石焕英,王天笑,陈海飞,施孝金,李群益.孤核受体Nur77在肿瘤治疗中的研究进展[J].上海医药,2021,42(23):3-7.