恶性肿瘤是全世界公认的发病和死亡的主要原因，其典型特征是环境因素和遗传因素之间复杂的相互作用[1]。众所周知，许多诱发炎症的物理、化学和生物因素与人类各种组织的肿瘤发生有关[2]。据估计，15%～20%的恶性肿瘤死亡病例是由于微生物感染、自身免疫失调和不明原因的炎症引起的炎症所致[3]。

肿瘤环境中的炎症介质细胞因子作为生物标志物在恶性肿瘤的早期诊断中起着至关重要的作用[4]。除了正在研究的几个靶点外，核受体也因其在控制肿瘤环境中免疫细胞反应和炎症方面的作用而备受关注[5]。核受体家族成员之一的 PPAR家族可调控脂质和葡萄糖代谢，通过凋亡、增殖和分化调控癌细胞，也正逐渐成为抗癌靶点(表1)[6]。在 PPAR 同工酶中，PPAR-γ在各种癌细胞中的表达已得到广泛研究，包括结肠癌、乳腺癌、肺癌和前列腺癌细胞[7]。此外，PPAR-γ还在许多炎症细胞中表达，包括造血细胞和内皮细胞[8]。PPAR-γ在通过器官间串联协调和整合脂质、葡萄糖和炎症通路方面发挥着重要作用[9,10]。一些内源性和外源性配体可激活 PPAR-γ,并主要通过抑制核因子(NF)-κB、转录信号转导和激活因子(STAT)以及激活因子蛋白(AP)-1 等转录因子的通路来促进炎症反应[11]。PPAR-γ配体还可通过上调 IL-1RA 等抗炎细胞因子发挥免疫调节作用，IL-1RA 可作为拮抗剂与 IL-1受体结合。综上所述，调节 PPAR-γ可抑制肿瘤细胞，从而制定出更好的恶性肿瘤治疗策略。

1、炎症与恶性肿瘤相关的机理

炎症目前被认为是肝炎肝细胞癌患者、炎症性肠病(尤其是溃疡性结肠炎)和继发于胃炎的胃癌患者中致癌的重要机制。炎症与恶性肿瘤相关的机理包括两个途径：内在途径和外在途径[12]。内在途径包括基因突变引起炎症并导致肿瘤。在外因途径中，微生物感染等诱因导致的炎症会增加患恶性肿瘤的概率。这些途径汇聚在一起，促使多个参与肿瘤细胞炎症的转录因子被激活。在炎症反应的级联过程中，这些转录因子会调节许多炎症介质的产生，如细胞因子、趋化因子、环氧化酶 2 和前列腺素等，招募炎症细胞。这些炎症细胞能够产生活性氧和活性氮，对目标组织的 DNA 造成破坏，导致癌变[13]。炎症的另一个重要因素是前列腺素诱导的癌变，这也会增加恶性肿瘤的发病率和扩散[14,15]。

2、PPAR-γ的生物学特性

PPAR-γ是PPAR家族的一种，在脂肪组织和结肠中高度表达。还广泛存在于胰腺β细胞和巨噬细胞中。与其他同工酶相比，PPAR-γ是一个被广泛研究的同工酶，因为它在 2 型糖尿病的治疗中具有重要作用，从而产生了不同的噻唑烷二酮类药物，它们以更高的亲和力选择性地与PPAR-γ结合[16]。人类基因组研究表明，PPAR-γ基因横跨100 kb以上的基因组 DNA,并已发现六种转录本[17]。其中，PPAR-γ1和 PPAR-γ2是主要的同工酶[18]。PPAR-γ1由两个特定的外显子 A1 和 A2 以及六个外显子编码，与其他变体相似。PPAR-γ2由特定的 B 外显子编码，N 端比 PPAR-γ1 多28个氨基酸[19]。

表1 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)的天然和合成配体

3、PPAR-γ的抑制肿瘤分子机制

PPAR-γ的功能取决于配体的可用性和与配体的结合，配体可导致靶基因表达的激活或抑制。它与配体结合后会发生构象变化，从而促进核心调节蛋白的招募，并通过配体依赖性反式激活、配体依赖性抑制和配体依赖性转抑等多种机制影响不同基因的转录和细胞功能[20]。在转录激活过程中，PPAR-γ与9-顺式维甲酸受体(RXR)形成异源二聚体，并进一步与过氧化物酶体增殖因子反应元件结合，该元件由共识序列 AGGTCA 和一个或两个核苷酸的间隔组成[21]。配体激活会导致核心压制复合体从 PPAR/RXR异源二聚体中释放出来，并招募辅助激活剂复合体。然后，辅激活剂 PPAR/RXR 复合物与目标基因的启动子区域结合，启动转录[22]。PPAR/RXR异二聚体也可以在没有配体的情况下形成，这些异二聚体在没有配体的情况下可以招募核心抑制因子，抑制目的基因的转录。拮抗剂可以稳定与核受体复合的核心加压因子，从而抑制引起炎症反应的转录因子。

研究表明PPAR-γ在调节炎症反应中起关键作用[23,24,25]。选择性配体激活 PPAR-γ可抑制炎症细胞因子的产生，并揭示了 PPAR-γ通过独立机制调节炎症在炎症性肠病中的保护作用[26]。PPARs 大多通过非基因组的转抑机制发挥抗炎作用[20]。PPAR-γ激动剂 15-d-PGJ2 在结肠癌细胞系中通过负调控因子 IκB-α 抑制 NFκB 通路，从而抑制炎症细胞因子基因的表达[27]。PPAR-γ通过激活肿瘤抑制因子 PTEN 在肿瘤细胞(如人结肠腺癌细胞和 MCF7 乳腺癌细胞)中的表达来调节 PI3 激酶信号[28]。配体激活的 PPAR-γ与 PTEN 靶基因两个位置上的 PPRE 结合，并上调其在肿瘤细胞中的表达[29]。PPAR-γ激动剂通过 MAP 激酶促进其磷酸化，并与 p65 结合，导致 NF-κB 抑制，最终导致细胞凋亡[30]。PPAR-γ激动剂通过阻断 IL-6 诱导的多发性骨髓瘤恶性细胞增殖，抑制了 STAT3 的转录活化。从机理上讲，配体结合减少了核心抑制蛋白 SMRT 与PPAR-γ的结合，使核心抑制蛋白与STAT3结合，从而降低了 STAT3 的转录活性[31]。该途径涉及PPAR-γ配体结合域赖氨酸 365 处的苏木酰化，从而通过促进与 NCoR-HDAC3 复合物的相互作用，对诱导型一氧化氮合酶产生转抑效应[32]。PPAR-γ促进泛素共轭并与p65相互作用，从而诱导p65蛋白酶体依赖性降解的翻译后修饰。PPAR-γ在抑制 NF-κB 信号介导的细胞炎症和恶性肿瘤方面具有重要作用[33]。实验研究表明，PPAR-γ的内源性配体 15-酮前列腺素 E2(15-keto-PGE2)具有抗肿瘤作用[34]。15-羟基前列腺素脱氢酶(15-PGDH)是醇脱氢酶蛋白家族的一员，其主要功能是将 PGE2 转化为 15-keto PGE2 的催化酶。15-PGDH 形成的 15-keto-PGE2 可激活 PPAR-γ并调节 p21WAF1/Cip1 信号，抑制肝细胞癌的生长[35]。趋化因子是一种小的肝素结合蛋白，是炎症条件下的重要调节剂。基质衍生因子-1α(SDF-1 或 CXCL12)是趋化因子家族成员之一，也是 G 蛋白偶联七跨膜受体 CXCR4 的配体[36]。恶性肿瘤生物学研究表明，SDF-1α(CXCL12)/CXCR4 轴在人类乳腺癌、肺癌和前列腺癌细胞的肿瘤进展、浸润、转移、血管生成和脉管生成中发挥作用[37]。研究发现，PPAR-γ可下调乳腺癌细胞中 CXCR4 的表达并抑制其基因启动子的活性。研究发现，配体激活的 PPAR-γ的作用机制是通过招募 SMRT 核心抑制因子并与乳腺癌细胞系中 CXCR4 启动子基因内的 PPAR 反应元件(PPRE)结合，从而下调 CXCR4 的转录活性[38]。动物实验表明，PPAR-γ激动剂可通过激活 AMPK-SIRT1/p300 和抑制 NF-κB 激活来减少p65乙酰化，从而减轻顺铂诱导的肾功能障碍[39]。罗格列酮对小鼠突变癌基因的作用证明了 PPAR-γ配体对肠道炎症相关肿瘤的影响。该药物导致转基因小鼠磷酸化 ERK1/2、IL4 表达减少，M1 巨噬细胞数量增加，这表明它是预防和控制肿瘤相关肠道炎症的潜在靶点[40]。与地塞米松相比，PPAR-γ配体通过抑制促炎反应和减少平滑肌细胞的生长并导致其凋亡，在气道平滑肌细胞中表现出更好的抗炎活性。BELVISI等人表明，PPAR-γ可靶向抑制刺激这些细胞时粒细胞刺激因子GM-CSF和 G-CSF的释放[41]。

4、COX-2 与 PPAR-γ在肿瘤中的相互作用

环氧化酶(COX)是参与花生四烯酸合成前列腺素的催化酶，也是调节前列腺素产生的限速因子[42]。非甾体抗炎药(NSAIDs)类治疗药物的抗炎特性取决于对环氧化酶的抑制作用[43]。COX 酶有两种同工酶，即 COX-1 和 COX-2。COX-1 的作用是维持体内平衡，而 COX-2 则在炎症细胞和癌细胞受到刺激时被诱导[44]。此外，COX-2抑制剂与 PPAR-γ有联系，在许多肿瘤细胞中具有抑制肿瘤的作用[45,46]。PPAR-γ配体通过诱导人胰腺癌细胞中高浓度的 COX-2 抑制剂，介导血管内皮生长因子(VEGF)的生成和分泌增加[47]。HIGUCHI等人发现，选择性 COX-2 抑制剂扎托布洛芬(Zaltoprofen)在给药后可上调 PPAR-γ并降低基质金属蛋白酶(MMP)-2 的活性，从而有助于其对人软骨肉瘤细胞的活力、增殖、迁移和侵袭产生抗肿瘤作用[48]。内源性大麻素是内源性大麻素受体配体，参与许多生物过程。实验研究表明，内源性大麻素-2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)对脑神经元的有害刺激具有抗炎和神经保护作用。PPAR-γ激动剂介导 2-AG 在神经元中抑制 NF-κB-p65 磷酸化和 COX-2 表达的作用，并增强促炎介质诱导的兴奋性突触后电流[49]。

5、通过PPAR-γ介导的天然产物抑制肿瘤作用

自然界中天然产物蕴含着丰富的化合物，可用于治疗各种疾病。现代科学技术对这些化合物进行了探索，以发现生物利用率更高、不良反应最小的有效化合物。这些化合物包括多不饱和脂肪酸(PUFA)、类黄酮、萜类化合物和植物雌激素，所有这些物质都是 PPAR-γ的调节剂[50]。姜黄中的姜黄素是一种用于膳食调配的著名草药，已被用于治疗各种炎症，其抗炎作用与 PPAR-γ的表达有关。在姜黄素处理的巨噬细胞中，内毒素诱导的 TNF-α表达受到抑制，PPAR-γ活性明显上调[51]。芹菜素是一种存在于各种水果和蔬菜中的植物类黄酮，它能与 PPAR-γ结合，并被发现能调节炎症反应。冯等人发现，芹菜素通过调节巨噬细胞的极化来减轻肝脏和脂肪组织中与肥胖有关的炎症。芹菜素通过抑制细胞核中的 PPARγ/p65 复合物来阻断 p65 的转位，从而减少导致 M2 巨噬细胞极化的 NF-κB 激活。这种作用减少了炎症细胞的浸润，降低了促炎细胞因子的水平，从而缓解了炎症反应[52]。福莫西汀是豆科植物中异黄酮的一种邻甲基衍生物，具有多种药理活性，如抗肿瘤、抗氧化和抗炎特性。它能调节多种信号通路，抑制癌细胞增殖并诱导细胞凋亡[53]。马等人表明，甲萘素的抗炎特性是由于在 LPS 诱导的小鼠急性肺损伤中诱导 PPAR-γ的表达[54]。虾青素是从微生物和海洋来源中获得的类黄素，具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化和抗癌活性[55]。它是一种选择性 PPAR-γ调节剂，能诱导小鼠腹腔巨噬细胞中的 PPAR-γ靶基因，如肝X受体、CD36 和 ABCA1[56]。

来自产黄青霉菌J08NF-4 的新型萜烯衍生物 Chrysogenester 具有 PPAR-γ激动剂的抗炎作用。它通过阻断 NF-κB/p65 复合物的磷酸化，抑制促炎介质/细胞因子和 COX 酶的表达，在体外显示出抗炎活性。PPARγ 激活和抑制 NF-κB 转录导致促炎介质的表达减少，从而抑制了炎症反应[57]。

在这种模式下，PPAR-γ成为内源性、外源性配体(包括合成药物、膳食和药材)的重要靶点，介导癌细胞中的抗炎的重要途径。PPAR-γ的抑制机制在减轻炎症从而抑制肿瘤发生方面起着关键作用。

6、炎症与肿瘤的关键机制

6.1 炎症促使恶性肿瘤发生

高水平的宿主来源的活性氧和氮化合物通过核苷酸修饰破坏DNA和RNA,包括脱氨、氧化和加合物形成，以及脂质、碳水化合物和DNA等氧化产物[58]。这些主要作用通过多种途径调节原癌基因和抑癌基因的下游功能，从而引发癌变[59]。例如，细胞中活性氧的直接氧化可导致DNA错配修复基因的表达和酶活性降低，从而导致细胞诱变和肿瘤发生概率增加[59,60]。然而，活性氧和氮物质通过炎症刺激的诱导和直接作用并不遵循线性方式；活性氧和氮物质也可以在癌基因激活时受到调节，如RAS介导的信号转导增加[59]。炎症刺激还对与疾病发病机制相关的miRNA进行差异调节。miRNA是调节基因翻译的单链RNA分子，可在细胞水平上诱导恶性表型[61]。例如，miR-21在炎症条件下上调，在多种实体癌和血液癌中上调[61]。

6.2 炎症促进和维持原发性肿瘤的生长

进行性肿瘤细胞增殖最终可超过局部组织微环境提供或交换适当营养和氧合的能力，因此需要进行新生血管形成[62]。癌细胞缺氧信号诱导VEGF和PDGF的表达和释放，并引起许多直接影响，有助于灌注炎症微环境，从而促进肿瘤生长和进展[63]。VEGF和PDGF结合它们分别由内皮细胞和周细胞表达的同源受体[64,65],并通过募集内皮前体细胞/周细胞、促进内皮/周细胞增殖和产生毛细血管来启动血管生成[65]。肿瘤细胞缺氧也会促进炎症细胞(如肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages, TAM))迁移到癌变中[66,67]。TAM反过来又通过分泌促血管生成因子(如VEGF)进一步促进血管生成[68]。这与癌症患者TAM含量高与临床预后不良之间的相关性一致[60]。癌细胞还擅长分泌趋化因子和表达趋化因子受体，这些受体的功能是募集促肿瘤细胞[69]。

6.3 癌症转移受炎症影响

癌细胞根据大小被困在毛细血管床各个管径，以及起源于这些部位的趋化因子梯度而被招募到远处的组织部位是癌症转移的两个重要机制。在后者的情况下，全身性或局部性炎症可能导致靶器官内血管内皮细胞表达的黏附配体上调，该配体是癌细胞整合素特异性的[70,71]。炎症状态可能为癌细胞提供良好的环境；通过阻止细胞凋亡并诱导表观遗传和突变效应，这将促使远端组织位置内的癌症进展。

7、小结与展望

炎症是导致恶性肿瘤的重要诱因之一。在炎症的情况下，肿瘤微环境的特点是存在促炎细胞因子、趋化因子和其他介质，它们可能在肿瘤生长、恶化和转移中发挥关键作用。恶性肿瘤治疗的主要目标是降低死亡率和复发率，这就需要寻找新的靶点。因此，PPAR-γ可以成为治疗恶性肿瘤相关炎症的一种有吸引力的方法，通过调节与恶性肿瘤病因有关的主要途径发挥重要作用，也可与 COX-2酶的交叉作用可以进一步开发出具有治疗意义的新型恶性肿瘤候选靶点。

基金资助:国家自然科学基金资助项目(编号:82173252);

文章来源:赵雅波,王元勇,闫小龙.过氧化物酶体增殖物激活受体-γ通过调节炎症治疗肿瘤的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(04):777-782.