免疫疗法为肿瘤治疗领域带来了巨大变革，已逐渐成为一种常规疗法，并在晚期恶性肿瘤患者中显示出令人振奋的疗效。靶向免疫调节受体，如细胞毒性T 淋巴细胞相关蛋白 4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白-1(programmed cell death-1,PD-1),可产生惊人的临床反应，但这些治疗的成功仅限于少数患者。

肿瘤微环境(tumor microenvironment, TME)中代谢抑制介导T细胞失能是限制免疫疗法疗效提高的重要瓶颈[1,2]。代谢抑制是免疫抑制的重要组成部分。TME中低氧、营养匮乏等特征会导致肿瘤细胞和T细胞之间建立代谢竞争，同时不断累积有毒的代谢产物，从而对TME中T细胞产生负面影响。肿瘤细胞旺盛的代谢能力和较强的代谢适应性，进一步改变TME的代谢特征，给予肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)巨大的代谢压力，促进免疫抑制和免疫逃逸的发生[3]。而调节TME中的代谢一方面可能会通过限制肿瘤细胞的代谢通路抑制肿瘤细胞的增殖，另一方面可以解除TIL的代谢抑制，重振其免疫功能，促进抗肿瘤作用。在免疫代谢领域的研究中发现，通过调节影响T细胞自身代谢的一系列分子解除或减轻T细胞的代谢限制，从而重振细胞免疫是有效解决这一瓶颈的方法之一[4,5]。

在肿瘤免疫治疗中，这些通过影响T细胞代谢从而能抑制或促进免疫功能的关键分子称为代谢检查点，它们是代谢通路中的一些重要的酶或受体，包括可以调节T细胞激活、分化和迁移的代谢产物、转录因子或信号转导物，其活性的高低直接影响到T细胞的免疫功能，从而调控T细胞的抗肿瘤活性。在治疗过程中，分析肿瘤微环境T细胞的代谢状况，靶向代谢检查点改善T细胞受到的代谢抑制，从而激活被微环境抑制的T细胞免疫功能，乃至阻断免疫逃逸是免疫代谢领域的重要研究方向，且被视为提高肿瘤免疫治疗效果的突破点之一。因此，了解这些影响T细胞免疫功能的代谢检查点，对于未来肿瘤免疫疗法的合理设计具有重要参考意义。本文总结了近年来的研究成果，对主要的代谢检查点作一综述。

1、代谢产物作为T细胞的代谢检查点调节其在TME中的免疫功能

TME是肿瘤细胞赖以生存的内环境，不仅包括肿瘤细胞，还包括免疫细胞、基质细胞等，因而具有复杂的代谢特征。而内环境中的各种代谢产物，如谷氨酰胺、乳酸、色氨酸等深刻影响着TME中T细胞与肿瘤细胞的相互关系。

1.1 谷氨酰胺调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

谷氨酰胺是人体内含量最丰富、应用最广泛的氨基酸，是除葡萄糖之外对肿瘤代谢最重要的物质。研究发现，谷氨酰胺也是免疫细胞的重要原料，在T细胞增殖、分化及功能的维持中发挥着重要作用[6]。T细胞根据其激活状态表现出完全不同的代谢模式，幼稚T细胞具有最低的谷氨酰胺代谢，仅满足维持生存的生物合成，而效应T细胞具有较高的谷氨酰胺代谢，使蛋白质和核苷酸的合成能够满足发挥免疫功能的需要。谷氨酰胺的代谢影响T细胞的分化。当谷氨酰胺酶(glutaminase, GLS)耗竭时，通过上调转录因子T-bet的表达，抑制mTORC1和IL-2信号通路，促进 CD4+ Th1 和 CD8+ T 细胞的分化和效应功能，但抑制Th17分化[7]。谷氨酰胺摄取转运蛋白，如Na+依赖性谷氨酰胺载体2 (alanine-serine-cysteine transporter 2,ASCT2)、溶质载体家族7成员5 (solute carrier family 7a5,SLC7A5) 和钠偶联中性氨基酸转运蛋白2 (sodium-coupled neutral amino acid transporter 2,SNAT2)被阻断时，会抑制 CD4+ Th1和Th17细胞的分化[7]。

TME中免疫细胞和肿瘤细胞之间存在对谷氨酰胺摄取的竞争。在谷氨酰胺成瘾的肾透明细胞癌中，肿瘤细胞对谷氨酰胺的竞争性消耗导致TME中谷氨酰胺的局部剥夺，从而激活 HIF-1α并诱导肿瘤浸润性巨噬细胞分泌 IL-23。IL-23 进一步促进调节性T细胞的增殖和活化，从而抑制效应T细胞的抗肿瘤活性[8]。在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)中，肿瘤细胞在TME中竞争性地摄取谷氨酰胺，导致TIL的谷氨酰胺供应有限，这影响了它们的抗肿瘤功能。与上述结果一致，GLS缺陷的小鼠肿瘤模型中，由于肿瘤细胞对谷氨酰胺的利用受限，TME 中谷氨酰胺浓度的增加使TIL可用的谷氨酰胺水平升高，从而增强其抗肿瘤功能[9]。此外，谷氨酰胺类似物 6-重氮-5-氧代-L 正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-L-norleucine, 也称为DON),通过抑制谷氨酰胺代谢发挥抗肿瘤作用，但因毒性问题限制了临床应用。而DON 前体药物 JHU-083,也被称为代谢检查点抑制剂，通过特异性阻断TME中肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢从而抑制肿瘤细胞氧化代谢和糖酵解，改善 TME 中低氧、酸化特征，促进 CD8+T 细胞的活化并增强其免疫功能，促使其向长寿命、高度活化的表型转化[10]。研究发现，当 JHU-083 治疗与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)肽疫苗联合进行时，EGFR 驱动型肺癌的发展比任何一种单一治疗方式都受到明显抑制。肺部肿瘤的流式细胞术和单细胞 RNA 测序显示 ,JHU-083 增加TME中 CD8+ T 细胞和 CD4+Th1 细胞浸润，并且 Th1 细胞强烈上调氧化代谢，在谷氨酰胺抑制后表现出高度活化和转向记忆样表型[11]。这些结果表明谷氨酰胺相关酶及其抑制剂在TME中通过调节谷氨酰胺代谢对T细胞的抗肿瘤免疫功能产生着重要影响。

1.2 乳酸调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

在肿瘤微环境中，乳酸对肿瘤及免疫细胞的影响十分复杂。乳酸通常与抑制性肿瘤微环境联系起来，乳酸积累导致酸化的TME可促进血管生成、免疫抑制和肿瘤细胞转移，还与不良预后密切相关。最近还证实，乳酸的积累决定了使用患者来源的T细胞克隆或配备嵌合抗原受体的T细胞的过继细胞转移疗法的疗效。乳酸可以影响多种T细胞亚群，TME中高细胞外乳酸浓度导致T细胞摄取大量乳酸和质子，随后降低其细胞内pH值，从而减慢X细胞代谢活性和活化。在CD4+T细胞这一亚群中，实验证明即使经过15 mm较低浓度的乳酸处理，也会使CD4+T细胞减少分泌TNF、IFN-γ等细胞因子，从而显著降低了CD4+T细胞的活力[12]。恒定自然杀伤细胞(invariable natural killer cell, iNKT)是具有NK样特性的固有免疫细胞，在部分类型的肿瘤微环境中，iNKT的存在与较好的预后相关。然而实验证明，TME中的乳酸可以刺激iNKT细胞的Pde5a mRNA表达，阻碍自体分泌细胞因子，从而引起TME内iNKT细胞的功能障碍[13]。与效应T细胞不同，调节性T细胞因代谢的灵活性可以适应TME的 高乳酸特性，并且乳酸可以对调节性 T细胞的MOESIN蛋白Lys72处残基进行乳酸化修饰以调节其发育，维持其对TIL的免疫抑制功能[14]。然而最近的一项研究发现，乳酸钠治疗在小鼠结直肠癌中通过抑制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase, HDAC)增加TCF-1的表达，从而增加了肿瘤浸润性的CD8+T细胞并减少其凋亡。此外，乳酸预处理的CD8+T细胞在过继转移后能在体内实现更有效的抗肿瘤效果[15]。综上所述，乳酸作为TME中最常见的代谢产物对T细胞免疫功能的发挥有深刻的影响，这种代谢的复杂性至今仍未清楚，但目前来看乳酸是肿瘤治疗中有潜力的代谢检查点。

1.3 色氨酸调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

在代谢物相关的肿瘤免疫治疗领域，色氨酸代谢越来越受到关注，它是一种必需氨基酸，主要通过吲哚胺-2,3-双加氧酶(indoleamine 2,3-bioxygenase, IDO)和色氨酸2,3-双加氧酶 (tryptophan 2,3-dioxygenase, TDO)被降解，IDO分为IDO1和IDO2两个亚型，其中IDO1在多种肿瘤细胞中均过表达。色氨酸分解代谢的重要下游产物，犬尿氨酸在TME中大量积累一方面能通过促进调节促生长基因的转录因子芳香烃受体(aromatic hydrocarbon receptor, AhR)的活性刺激促进肿瘤细胞增殖，另一方面能通过促凋亡等多种机制诱导CD8+T细胞耗竭从而造成TME中免疫抑制[16]。此外，调节性T细胞对色氨酸代谢也极为敏感，在小鼠实验中，肠道微生物可以将色氨酸分解为为吲哚及其衍生物，继而刺激AhR信号以诱导CD4+CD25+Foxp3+Tregs活化，这维持了肠道免疫稳态[17]。然而，对于结直肠癌等肠道恶性肿瘤，TME中调节性T细胞持续活化提示不良预后。

氨基酸剥夺是恶性肿瘤用来对抗T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的一种策略，TME中T细胞对色氨酸的缺乏十分敏感，肿瘤细胞相比T细胞通常过表达IDO1使TME中T细胞的色氨酸代谢处于劣势。此外，由于IDO 等限速酶的表达和活性增加，肿瘤微环境中色氨酸的消耗增加，从而激活氨色酸缺乏的应激反应，如刺激TME中的T细胞高表达阻遏蛋白激酶2(general control non-derepressible 2,GCN2),最终诱导T细胞耗竭甚至死亡[18]。小鼠实验中，IDO抑制剂通过积累细胞内色氨酸及色氨酸-tRNA合成酶降低CD8+T细胞的PD-1表达，抑制CD8+T细胞耗竭，从而缓解肿瘤进展[19]。肿瘤微环境中色氨酸代谢相关的研究仍在持续深入，在临床或临床前实验中，色氨酸代谢相关抑制剂联合免疫检查点抑制剂取得了不错的进展，这也展示色氨酸作为代谢检查点在肿瘤免疫治疗中潜在的前景。

2、转录因子作为T细胞的代谢检查点调节其在TME中的免疫功能

细胞增殖、分化和活化的不同阶段都受到转录因子的严格调控，许多转录因子，如Myc、HIF-1α、Foxo已经被证明通过调节不同的代谢途径对 T 细胞分化和功能至关重要。因此我们讨论了转录因子作为代谢检查点调节T细胞免疫功能从而在肿瘤免疫治疗中发挥作用。

2.1 Myc调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

Myc是一种基本的螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链转录因子，在TCR信号传导时被诱导，Myc 的表达对于活化T细胞中的糖酵解和谷氨酰胺分解至关重要。有研究提出 Myc 通过增加谷氨酰胺酶和谷氨酰胺转运蛋白的表达来促进谷氨酰胺分解[20]。糖酵 解和谷氨酰胺分解对于增殖的辅助 性T细胞亚群如 Th1、Th2 和 Th17 细胞必不可少。此外 Myc 还影响 T 细胞活化中的代谢重编程和增殖T细胞中的快速细胞分裂[21]。

缺氧是TME的一大特征，缺氧通过诱导线粒体缺陷导致 T 细胞耗竭，而T细胞耗竭是实体瘤免疫治疗失败的重要原因。研究发现在鼻咽癌中，miR-24的过表达会下调靶基因Myc和纤维细胞生长因子11(fibroblast growth factor 11,FGF11),而耗竭表型与线粒体融合蛋白1(mitochondrial fusion protein 1,MFN1)的下调和 miR-24 的上调相关，Myc通过调节FGF11和MFN1的转录，诱导线粒体质量减少、ATP合成减少，最终导致T细胞耗竭[22]。此外，即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞也更偏向有氧糖酵解。己糖激酶2(hexokinase 2,HK2)是糖酵解途径中的关键酶，是转录因子 c-Myc 的靶标，在TNBC中高表达并通过增强 HK2 的表达来促进有氧糖酵解。研究发现3-溴丙酮酸作为HK2 的抑制剂下调 c-Myc 和 HK2 表达，并上调 TNBC 细胞中的硫氧还蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)表达[23]。这表明通过抑制c-Myc 和HK2的表达最终可以抑制肿瘤细胞的糖酵解、乳酸生成从而中和TME中酸碱度，这有希望减轻TIL的免疫抑制。此外肿瘤细胞中TXNIP可与c-Myc 及HK2竞争性表达以减少肿瘤细胞中的葡萄糖消耗，从而使TME中TIL获得更多的代谢支持。以上结果表明，Myc 作为代谢检查点通过调节TME中T细胞的代谢，而影响T细胞的分化和功能进而在肿瘤治疗中发挥重要作用。

2.2 HIF-1α调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

除Myc 外，代谢活跃的 T 细胞表达高水平的 HIF-1α。HIF-1α 在 Th 细胞分化和功能中的作用已得到充分验证。HIF-1α通过与转录因子RoRγt和组蛋白乙酰转移酶p300形成三级复合物促进IL-17启动子表达，从而增强 IL-17 基因的转录并靶向泛素化介导的 Foxp3 蛋白酶体降解，从而增强 Th17 的发育，同时减少 Tregs 的生成[24]。

研究发现中药槐耳通过PI3K/AKT/HIF-1α 途径降低肺癌组织中的糖酵解、葡萄糖转运，从而影响TME中免疫细胞与肿瘤细胞之间的代谢竞争，尤其使T细胞获得代谢优势，进而观察到肿瘤体积缩小[25]。Th9细胞是近年来发现并证实的新型CD4+T细胞，参与多种肿瘤发展进程，尤其在原发性肝癌中引起恶性腹水，而 HIF-1α依赖性的糖酵解活性是 Th9 细胞分化的必要条件，研究发现miR-145在肝癌的TME中通过抑制 PI3K/AKT/mTOR/p70S6K通路来降低HIF-1α依耐性糖酵解活性抑制 Th9 细胞产生，从而减轻肝癌腹水[26]。蛋白激酶 A (protein kinase A,PKA)的 II 型 β 调节亚基 PRKAR2B 在前列腺癌中高度表达，通过 PRKAR2B-HIF-1α 信号通路增强有氧糖酵解，使TME中酸性代谢产物堆积，对TIL产生抑制，从而在前列腺癌中获得生长优势[27]。综合这些结果表明，HIF-1α也是调节T细胞代谢而发挥抗肿瘤效应的重要代谢检查点。

2.3 Foxo调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

Forkhead box O(Foxo)转录因子家族由四个 Foxo 成员组成：Foxo1、Foxo3a、Foxo4 和 Foxo6,其中Foxo1 和 Foxo3a 在 T 细胞中最为丰富。乳酸脱氢酶 A (lactate dehydro genase, LDHA)通过磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信号在 CD8+T细胞分化过程中会上调， 而LDHA 的下调会抑制 PI3K-AKT通路下游转录因子 Foxo1抑制，导致效应T细胞扩增抑制，引起细胞免疫缺陷[28]。Foxo1 和 Foxo3a 在 Treg 细胞发育和功能中的作用得到广泛研究。在肠道炎症疾病中，Foxo3a 信号抑制GLS1/GLS2的转录，GLS1/GLS2可以将谷氨酰胺转化为可以抑制Treg细胞的谷氨酸，而Foxo3a通过抑制Treg的生成，防止小鼠肠道炎症进一步向肠道癌症恶化。与之前研究一致，Foxo1 和 Foxo3a 缺陷小鼠在普通肠炎中诱导 Treg 细胞(Foxp3+Treg)生成，会发展为严重的结肠炎[29]。除了Tregs, 还发现Foxo1的作用与iNKT的分化和功能有关，iNKT 是一种先天样CD1d限制性T细胞，表达恒定T细胞受体，在胸腺中经历了一种独特的分化程序，获得了NK样特性，包括具有强大的细胞毒性，可快速分泌细胞因子，可有效转运到组织中等。iNKT 细胞分为 iNKT1、iNKT2 和 iNKT17 亚群。研究发现，细胞质 Foxo1 通过抑制 TSC1-TSC2 相互作用促进 iNKT1 和 iNKT2 细胞中 mTORC1 的激活，而它对于 iNKT17 细胞中的 mTORC1 激活是可有可无的[30]。此外，IL-7 对STAT5和PI3K-AKT-mTOR信号通路的激活增加细胞中组蛋白乙酰转移酶 p300 的表达，促进组蛋白在IL-9启动子处的乙酰化，导致Foxo1去磷酸化，从而诱导IL-9的产生并增强Th9细胞分化[31]。Foxo1的缺乏会抑制IL-7介导的Th9细胞分化和Th9细胞的抗肿瘤活性。

研究发现，组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)结合胞质 Foxo1 并使其去乙酰化，这抑制了Th17 细胞的转录因子RoRγt, 而不能合成IL-17的HDAC6缺陷型 Th17 细胞通过类似CAR-T细胞的体外重编程增强IL-17等抗肿瘤细胞因子的表达可以重新促进CD8+T 细胞介导的抗肿瘤反应来抑制肝癌细胞生长。这表明通过靶向调节细胞质 HDAC6-Foxo1 轴可重新编程肝癌肿瘤微环境中 Th17 细胞，以增强其抗肿瘤效应[32]。这些表明 Foxo 蛋白是影响T细胞分化和免疫功能的重要代谢检查点。

3、信号转导的关键分子作为T 细胞的代谢检查点调节其在TME中的免疫功能

细胞信号转导中不同的信号级联之间的相互作用在调节细胞功能中有着重要影响，而信号通路中的关键分子对于信号转导起着至关重要的作用。阐明这些分子，如腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)、肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1),如何转导信号从而影响TME中T细胞代谢的变化，进而影响肿瘤免疫治疗的效果，具有重要意义。

3.1 AMPK调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

活化的T细胞具有AMP依赖性AMPK,这是一种葡萄糖敏感的代谢检查点。AMPK是一种异源三聚体丝氨酸/苏氨酸激酶复合物，可促进T细胞的能量守恒，主要参与维持T细胞的代谢和分化[33]。AMPK是T细胞代谢的重要调节剂，可抑制营养受限环境中的mTOR活性，以防止T细胞耗竭。与效应T细胞相比，记忆 T 细胞具有更高的AMPK 活性，研究发现，TME中低葡萄糖的条件可以减少 1,6-二磷酸果糖 (fructose-1,6-bisphosphate, FBP)的生成，从而激活AMPK信号，进而SUMO特异性蛋白酶1(SUMO-specific proteases 1,SENP1)激活 T 细胞线粒体中的沉默调节蛋白3(silent mating type information regulation 2 homolog 3,SIRT3)去乙酰化酶活性，导致线粒体金属蛋白酶(YME1-like 1,YME1L1)的乙酰化减少，而YME1L1 的去乙酰化抑制了其对线粒体蛋白 OPA1 裂解的活性 以促进线粒体融合，从而使 T 细胞在严苛的代谢环境如肿瘤微环境中存活并促进 T 细胞记忆表型发育[34]。这表明，葡萄糖限制是刺激 AMPK信号并进一步激活记忆T细胞发育中SENP1-SIRT3 轴的关键条件。肿瘤微环境中也存在γδT细胞， 这是一种独特的 T细胞亚群，在识别肿瘤抗原时不受 MHC 限制，可以发挥抗肿瘤或促进肿瘤进展两种相反的作用[35]。研究发现，γδT细 胞通过识别肝配蛋白 A型受体2 (ephrin type A receptor 2,EphA2),可以感知肿瘤细胞的AMPK 依赖性代谢重编程[36]。在调节性T细胞的分化中，研究发现儿茶酚胺类物质通过β1-肾上腺素受体上调活化 CD4+T细胞中的线粒体脂肪酸氧化，使AMPK 激活并且降低线粒体膜电位以促进自然调节性T细胞分化[37]。

在治疗中，STK11 基因突变型肺腺癌会导致抑制性的TME,使肿瘤细胞产生对免疫治疗的抵抗。研究发现，AMPK α 1 和 AMPK α 2 的失活与 Kras 的激活一起加速了肿瘤发生，并导致肿瘤的 CD8+ /CD4+ T 细胞浸润减少以及与抑制性 TME 相关的基因特征，而且在具有低 AMPK 活性的人类非小细胞肺癌中发现了类似的特征[38]。在另一项研究中，调节性T细胞中AMPK的缺失促进了糖酵解和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶(hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase, HMGCR)的表达，HMGCR 是甲羟戊酸途径的关键酶，可以负调控p38的磷酸化，进而磷酸化丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK),从而使糖原合酶激酶 3β(glycogen synthase kinase, GSK-3β) 磷酸化，这些反应抑制TME中调节性T细胞表面PD-1 的表达[39]。这表明TME中AMPK 通过 HMGCR/p38 MAPK/GSK3β 信号通路调节Treg细胞 PD-1 的表达而影响TIL细胞受到的免疫抑制，AMPK作为代谢检查点通过调节TME中T细胞代谢在肿瘤治疗中发挥重要作用。

3.2 LKB1调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

LKB1是一种将T细胞代谢、生长和增殖联系起来的丝氨酸/苏氨酸激酶， 是维持T细胞免疫功能重要的代谢检查点。在调节性T细胞中，LKB1通过调节细胞内胆固醇代谢并促进甲羟戊酸途径以其维持免疫稳态的能力，敲除LKB1基因的小鼠更易发展为严重的自身免疫性疾病[40]。但这也为靶向TME中发挥免疫抑制功能的调节性T细胞提供了可能。在辅助性T细胞的亚群Th17细胞中，LKB1通过调控柠檬酸循环代谢维持线粒体的功能，以保证Th17细胞发挥免疫功能的能量需要[41]。此外，LKB1缺乏使张力蛋白同源物(PTEN)活化，PTEN 是mTORC1靶标的上游调节因子，LKB1 缺乏使 mTORC1 活性增加， 并引起HIF-1α 介导的糖酵解，最终使LKB1缺陷型T细胞偏向Th1和Th17分化[42]。

虽然单独的LKB1丢失不足以驱动肿瘤发生，但与多种突变联合作用，可以深刻影响肿瘤免疫治疗。在KRAS驱动的非小细胞肺癌小鼠模型中，LKB1缺失使TME中浸润性CD8+T细胞密度减少，并促进中性粒细胞在TME中聚集以抑制T细胞的活性，促进肿瘤生长和转移[43]。此外，在 KRAS 突变肺腺癌患者中，LKB1的缺失抑制了CD8+ T细胞表面PD-1的表达，从而增强了其抗肿瘤效应[44]。然而至今，诊疗指南中并未建议将肿瘤中LKB1状态纳入考虑范围，它尚未被证明足以影响治疗策略，但结合上文所述，它有潜力作为代谢检查点调节TME中T细胞的免疫功能，从而影响肿瘤治疗。

3.3 mTOR调控TME中T细胞介导的肿瘤免疫治疗

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)复合物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1(mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)和mTORC2两种蛋白质复合体。mTORC1信号介导的葡萄糖代谢对胸腺中的T细胞发育和分化为 Th1、Th2和Th17细胞以及CD8+ T细胞至关重要。相比之下，Th1和Th2细胞分化更需要mTORC2活性，同时后者也能调节Treg细胞的迁移[45]。

尽管免疫治疗已经彻底改变了胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumors, GIST)的治疗方式，但现有的靶向药如伊马替尼和舒尼替尼，仍无法彻底治愈GIST,究其原因在于短暂获益后耐药性的产生。研究发现，在GIST中，阻断PD-1 / PD-L1轴可以激活CD8+T细胞中的PI3K/AKT/mTOR信号通路，增加其代谢水平和营养摄取，从而重振TME中收到代谢抑制的CD8+ T细胞[46]。此外，通过小分子药物靶向PD-L1/PD-1轴也是增强抗肿瘤免疫的一种有吸引力的方法。研究发现，土贝母皂苷(tubeimoside-1,TBM-1)选择性地与肿瘤细胞mTOR激酶靶标结合并抑制mTORC1的活化，导致转录因子EB和溶酶体发生核易位，降低肿瘤细胞PD-L1表达，从而增强TME中多种效应T细胞活性[47]。遗憾的是，目前mTOR抑制剂在临床研究中尚未取得突破性进展，但综上mTOR信号仍通过调节TME中T细胞的代谢状况影响着肿瘤免疫治疗。

4、结语

目前肿瘤免疫治疗仍然面临着巨大的挑战，总体有效率偏低。如上文所述，TME 中免疫细胞的代谢需求极大地影响了免疫疗法的抗肿瘤效应，代谢检查点的研究逐渐成为免疫疗法的热点，为免疫治疗疗效的提高开辟了新的方向，而且，免疫检查点抑制剂亦可通过调节代谢活动增强 T 细胞抗肿瘤效应，表明两者的联合应用有望产生协同效应[48]。目前利用靶向代谢途径的小分子药物在与免疫疗法的联合试验中，体现了潜在的应用前景。然而，这些检查点在TME代谢网络中的关系尚不完全清楚，需要对不同的代谢检查点有更深入的了解，以应对肿瘤免疫治疗领域的新挑战。

基金资助:黑龙江省应用技术研究与开发计划项目(编号:GA19C109);黑龙江省博士后基金资助项目(编号:LBH-Z18251);黑龙江省中医药管理局科研项目(编号:ZHY2022-155);黑龙江省哈尔滨市技术创新人才研究专项资金(编号:2017RAQXJ186);

文章来源:杨力,梅婷婷,马宇亮等.肿瘤微环境中代谢检查点调节T细胞免疫功能的研究进展[J].现代肿瘤医学,2024,32(05):967-972.