残胃癌(remnant gastric cancer, RGC)通常指因胃十二指肠良性病变施行远端胃切除术后5年以上，或因胃癌及其它胃恶性病变施行根治性胃部分切除术后10年以上，在残胃(remnant stomach, RS)发生的癌，其中以远端胃切除术(distal gastrectomy, DG)后发生残胃癌为多见[1,2]。据报道，RGC占所有胃癌的1%～8%[3],发现时多为晚期，切除率低，预后差[4]。因此，研究DG后RGC的临床病理特征，建立适当的随访方案，对早期发现RGC具有重要意义。然而胃良性疾病或恶性疾病所致DG后RGC的发病机制不同[4],因此要分别分析其危险因素。DG在上世纪七八十年代被广泛应用于治疗胃与十二指肠溃疡，而RGC的发病时间多为远端胃大部切除15～20年以后，因此这些患者现在正面临RGC发生的风险[5]。

食管癌(esophageal cancer, EC)是全球第八大常见恶性肿瘤和第六大主要死亡原因[6],5年生存率在15%到25%之间[7]。对于DG后罹患EC的患者来说食管切除术后重建是外科手术的一个 重大挑战[8,9,10,11]。既往研 究表明，3.4%～10.4%的EC患者有DG史，胃食管反流、毕I式术可能与术后发生EC相关[12,13,14]。因此，在行DG后识别出EC的高危患者并进行胃镜监测至关重要，因其危险因素还没有达成共识，并且在术前原发病为胃良性疾病或恶性疾病的患者中是不同的。因胃癌行DG的患者EC发生时间为(10.5±4.2)年，明显短于因消化性溃疡行DG后发生EC的时间(28.9±3.0)年[12]。因此，分别分析DG后不同人群的不同危险因素是非常重要的。

本研究的目的是描述因胃良性疾病行DG后残胃情况、RGC和EC的临床病理特征和胃镜特点，评估RGC和EC发生相关的独立危险因素，并分别建立一个简单有效的评分系统来预测风险。

1、资料与方法

1.1 研究对象和方案设计

从2010年01月01日至2018年01月01日在我院进行胃镜检查的1 826例18岁及以上有DG史的患者中，回顾分析了301例因胃良性疾病行DG的患者的病历资料。其中消化性溃疡191例，上消化道出血45例，上消化道穿孔47例，幽门梗阻12例，腹部外伤3例，胃息肉3例。入选标准如下：①DG后病理学证实为胃良性疾病；②DG后进行至少一次胃镜随访；③临床病理和胃镜资料完整的患者。该研究经我院伦理委员会(2018 KY028)批准。

1.2 危险因素以及定义

消化道肿瘤家族史只包括患上消化肿瘤的一级亲属，即父母、兄弟姐妹和子女。

吸烟状况定义如下：①正在吸烟者定义为在疾病诊断时仍持续吸烟，或在手术后6周内戒烟；②术前6周以上停止吸烟的定义为戒烟；③不吸烟者定义为从未吸过的人[15]。

酒精量以每天纯酒精的克数来衡量[16]。根据世界卫生组织的风险等级，我们将酒精量分为3个等级：低风险(男性≤40 g, 女性≤20 g)、中风险(男性41～60 g、女性21～40 g)和高风险(≥男性61 g, 女性≥41 g)。本研究对酒精量的测量基于最后一次行胃镜检查前的12 个月[17]。

手术间隔时间是指DG和最近的胃镜检查之间的间隔时间。

食管炎根据洛杉矶分型进行诊断，分为A、B、C、D四级[14]。

根据KUBO等人[18]制定 的残留食物、胃炎、胆汁(residue, gastritis, bile, RGB)标准评价残胃的内镜特征。将残余物量分为5个等级(0-4级):0级，没有食物残余；1级，少量食物残余；2级，中等食物残余，但可以通过改变体位观察到剩余胃体；3级，中等剩余食物，即使改变体位也难以观察到胃体；4级，大量剩余食物，无法进行内镜观察。胃炎程度分为5个等级(0-4级):0级，正常黏膜；1级，轻度潮红；2级，介于1级和3级之间；3级，重度潮红；4级，明显炎症浸润。胃炎范围分为4个等级(0-3级):0级，无胃炎；1级，局限于吻合口；2级，在1级和3级之间；3级，整个残胃。胆汁反流分为2个等级：0级，无胆汁反流；1级，存在胆汁反流。在进行胃镜检查时，从残胃组织中采集两到三个活检组织，并对食管病变进行活检。病理学改变采用WHO 2010消化肿瘤病理诊断标准进行评估。根据第八版国际癌症控制联盟和美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)确定RGC 和EC的分期。

采用13C-呼气试验或活检标本的HE染色判定是否存在幽门螺杆菌(helicobacter pylori, Hp)感染。

1.3 数据分析

采用SPSS 18.0版本(SPSS,Chicago, IL, USA)进行统计分析。连续资料用均数±标准差表示，组间差异用t检验分析。分类资料以例数和百分比表示，并采用卡方检验、连续性修正检验或Fisher精确检验进行分析。分类变量采用Kruskal-Wallis检验，非正态分布数据采用Mann-Whitney U检验。将单因素分析中P<0.05的变量纳入多因素二元logistic回归模型。利用R 4.1.3软件包构建DG后RGC和EC发生风险的列线图风险预测模型，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线及校准曲线，以 P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 DG后残胃的临床病理学特征及胃镜特点

301例患者的详细临床病理特征及胃镜特点见表1。患者的平均年龄为(62.74±10.84)岁(范围18～87岁),DG手术和最近一次胃镜检查的平均间隔时间为(22.56±13.47)年(范围0.08～50年)。胃镜下残胃的特点 为：6例(1.99%)有残留食物，253例(84.05%)有胃炎。158例(52.49%)患者发生胆汁反流，其中男性141例(89.24%),年龄≥65岁76例(48.10%),手术间隔≥10年135例(85.44%),134例(84.81%)既往行毕Ⅱ式术。毕Ⅱ式DG组胃炎累及范围比毕I式组更广(P<0.001)。既往接受过毕Ⅱ式DG的患者更容易发生胆汁反流(P<0.001)。在残胃患者中胆汁反流患者的胃炎发生 率和胃炎范围较 高(P<0.001)。在这些患者中， 发现萎缩性胃 炎41例(13.62%),肠化生31例(10.30%),低级别上皮内瘤变68例(22.59%),Hp感染32例(10.63%)。

表1 患者DG后残胃的临床病理学特征和胃镜特点

2.2 RGC患者的临床病理学特征及胃镜特点

RGC的详细临床病理学特征及胃镜特点见表2。301例患者中36例(11.96%)患者发生RGC,其中6例累及残胃2处，5例累及残胃3处，1例累及残胃4处。RGC按累及部位共发现52处，如表2所示，多见于残胃体(36.54%)和吻合口(34.62%),其次为贲门(25.00%)。管状腺癌是RGC最常见的病理类型(61.11%)。晚期患者30例(83.33%),只有20例(55.56%)有机会行手术治疗，其中11例(30.56%)同时行化疗辅助。

表2 RGC患者的临床病理特征和胃镜特点

2.3 单因素和二元logistic回归分析RGC相关的危险因素

表3列出了通过单因素分析得出的RGC相关的危险因素。36例RGC患者的平均年龄为(67.83±9.14)岁(范围43～86岁)。年龄≥65岁组的RGC发生率高于年龄<65岁组(P<0.05)。RGC的发生与性别、家族肿瘤史、吸烟状况和酒精量无关(P>0.05)。手术最短间隔为8年，平均间隔为(32.5±9.75)年，间隔≥10年的患者RGC发生率较高(P<0.05)。不同类型的术式与RGC发生率无关(P>0.05)。残胃患者的食物残留和残胃炎程度与RGC发生率无关(P>0.05)。然而，残胃炎的范围影响RGC的发生率，炎症范围越广，RGC发生率越高(P<0.05)。另外，胆汁反流的患者RGC发生率较高(P<0.05)。2例(5.56%)患者在残胃中发现Hp感染，Hp感染对RGC的发生率无影响(P>0.05)。

表3 RGC发生的可能风险因素的单因素方差分析

对所有301例患者的单因素分析表明，12个因素中有4个与RGC发生密切相关。年龄≥65岁、手术间隔≥10年、残胃炎的范围及合并胆汁反流的患者DG后RGC发生率较高。多因素分析显示，以下危险因素是RGC的独立预测因素：年龄≥65岁(P=0.032)、手术间隔≥10年(P=0.047)和胆汁反流(P=0.007)。

2.4 RGC患者的预测评分系统及列线图

二元logistic回归分析表明：年龄≥65岁危险因素的回归系数为0.826(95%CI=1.073～4.859),手术间隔≥10年的回归系数为2.052(95%CI=1.027～58.911),胆汁反流的回归系数为1.143(95%CI=1.357～7.243)。将年龄≥65岁和胆汁反流指定1分，手术间隔≥10年指定2分。基于上述3个独立的危险因素，我们构建了一个评估RGC发病率的预测评分系统，评分范围为0～4分。根据评分系统，患者分布如下：0分30例(9.97%),1分28例(9.30%),2分58例(19.27%),3分116例(38.54%),4分69例(22.92%)。根据相对风险，我们将RGC的发生率分 为以下三个等级： 0-1级为低风险，2-3级为中等风险，4级为高风险。因此，58例(19.27%)患者处于低风险，174例(57.81%)处于中等风险，69例(22.92%)处于高风险。三组RGC发生率分别为1.72%、8.62%、28.99%(P<0.001)。最终模型用ROC曲线下的面积来验证。logistic回归模型和简化的RGC评分预测模型的ROC曲线下面积分别为0.732(95%CI=0.649～0.816)和0.744(95%CI=0.663～0.825),二者无显著性差异(P>0.05)。

将年龄≥65岁、手术间隔≥10年、胆汁反流引 入R 4.1.3软件包建立预测DG后RGC发生 风险的列线图模型，见图1。列线图模型预测RGC发 生风险的ROC曲线下面积为0.744(95%CI=0.664～0.823),见图2。列线图Brier得分0.096,结合校准曲线靠近对角线，说明该模型预测价值较好，见 图3。

图1 DG后RGC发生风险的列线图模型   

图2 列线图模型预测DG后RGC风险的ROC曲线   

2.5 EC患者的临床病理学特征及胃镜特点

表4列出了EC的临床病理学特征和胃镜特点。在301例患者中，15例(5.00%)发生了EC。EC最常发生于食管下1/3(53.33%)。所有病例均经病理证实为食管鳞癌，均为晚期。大多数患者(80.00%)失去了手术机会。

图3 列线图模型预测DG后RGC发生风险的验证  

表4 EC患者的临床病理特征和胃镜特点

2.6 EC发 生可能危险因素 的单因素和二元logistic回归分析

表5列出了EC可能危险因素的单因素分析结果。15例EC患者的平均年龄为(68.00±8.73)岁(范围44～76岁)。年龄≥65岁组EC的发生率高于年龄<65岁组(P<0.05)。EC的发生与性别、肿瘤家族史、吸烟状况、酒精量无关(P>0.05)。所有病例均发生于DG后10年后，手术最短间隔为13年，平均间隔为(26.93±11.09)年，间隔≥10年者EC发生率较高(P<0.05)。不同手术方式与食管鳞癌的发生率无显著差异(P>0.05)。食物残留程度和残胃炎程度与EC的发生率无关(P>0.05)。残胃炎范围越广以及胆汁反流者EC的发生率越高(P<0.05)。同时，4例(26.67%)患者残胃检测出Hp感染，但Hp感染与EC的发生率无关(P>0.05)。对301例患者进行单因素分析显示，12个因素中有4个与EC发生密切相关。年龄≥65岁、手术间隔≥10年、残胃炎范围、胆汁反流的患者，DG后EC的发生率较高，位置多在食管下1/3。通过多因素分析对EC的危险因素进行评估。 多因素分析显示：年 龄≥65岁(P=0.048)、胆汁反流(P=0.013)是EC的独立危险因素。

表5 EC发生的可能风险因素的单因素方差分析

2.7 EC患者的预测评分系统

年龄≥65岁 组患者的回归系数为1.193 (95%CI=1.009～10.783),胆汁反流组的回归系数为2.597(95%CI=1.735～103.844)。将胆汁反流评分为2分，年龄≥65岁评分为1分。基于以上两个独立的危险因素，我们构建了EC发生率的预测评分系统，评分范围为0～3分。按评分标准，0分81例(26.91%), 1分62例(20.60%), 2分82例(27.24%),3分76例(25.24%)。根据相对风险，我们将EC的发生率分为以下三个等级：0-1级为低风险、2级为中风险，3级为高风险。因此，143例(47.51%)患者处于低风险，82例(27.24%)患者处于中风险，76例(25.25%)患者处于高风险。三组EC的发生率 分别为0.70%、4.88%、13.16%(P<0.001)。logistic回归模型和简化EC评分预测模型的ROC曲线下面积均为0.784(95%CI=0.693～0.876)。

将年龄≥65岁、胆汁反流引入R 4.1.3软件包建立预测DG后EC发生风险的列线图模型，见图4。列线图模型预测EC发生风险的ROC 曲线下面积为 0.784(95%CI=0.699～0.870),见图 5。列线图Brier得分0.045,结合校准曲线靠近对角线，说明该模型预测价值较好，见图6。

图4 DG后EC发生风险的列线图模型   

图5 列线图模型预测DG后EC风险的ROC曲线   

图6 列线图模型预测DG后EC发生风险的验证  

3、讨论

本研究根据logistic回归分析筛选出危险因素构建DG后RGC和EC发生风险的预测模型，以便早期识别高风险患者并给予合理的干预措施，以降低RGC和EC的发生率。DG后RGC预 测模型ROC曲线下面积 为0.744(95%CI=0.664～0.823),Brier得分0.096;DG后EC预测模型ROC曲 线下面积为0.784 (95%CI=0.699～0.870),Brier得分0.045,说明该模型具有良好的区分度和校准度。

目前对于胃良性疾病行DG后患者内镜随访时间及间隔仍有争议。老年患者的免疫力下降会导致大多数疾病的发病率增加，包括癌症[19],如EC[20,21]。在我们的研究中，年龄≥65岁组的DG后患者RGC和EC的风险都较高。DG与最近一次胃镜检查之间的平均间隔时间，RGC为(32.5±9.75)年，EC为(26.93±11.09)年。手术间隔≥10年的患者发生RGC和EC的风险均较高。根据炎症-化生-异型增生-癌的多步发生顺序，异型增生可能是恶性转化的一个临界点[22]。由于DG后RGC和EC的最短间隔分别为8年和13年，因此，对于年龄≥65岁的DG后患者，建议在手术间隔5年后定期进行胃镜随访。对于年龄≥65岁的患者和手术间隔≥10年的患者，建议对他们进行更密切的胃镜随访。

在本研究中手术术式对RGC的 发生率没有影响 (P=0.971),但毕Ⅱ式DG患者的EC发生率是毕Ⅰ式的2倍以上，且我们观察到接受毕Ⅱ式手术的患者比毕Ⅰ式更容易出现胆汁反流和更广泛的胃炎，与一些研究结果一致[23]。胆汁反流DG患者的胃炎发生率较高、胃炎范围较广。我们通过多因素分析评估了RGC和EC的危险因素，发现最重要的危险因素是胆汁反流。胆汁反流在人和动物实验中参与胃炎和胃癌、食管癌的发生发展[24,25,26],是胃良性疾病DG后RGC发展的主要因素[4]。DG后患者胆汁反流与反流性食管炎、反流性胃炎密切相关[18]。我们推测反流性胃炎，尤其是胃切除后延伸到吻合口的胃炎，因手术所致的胆汁反流导致贲门RGC和食管下三分之一的EC发生率增加[12,27]。另外，也有研究提出胃癌可能与EB病毒感染相关[28,29],但目前相关研究较少，机制 也尚未明确，还需相 关研究进一步验证。

综上所述，对于因胃良性疾病所致DG患者，我们建议：①年龄≥65 岁，手术间隔≥10 年的患者在胃镜检查时发现残胃出现胆汁反流时，需要特别注意食管的下三分之一和残胃体，便于早期发现RGC和EC。②建议患者使用促动力药和中和胆汁酸的药物，特别是年龄≥65岁、手术间隔≥10年且既往行毕Ⅱ式术的患者。本研究也存在一些局限性：第一，本研究为回顾性单中心研究，存在固有的选择性偏倚，导致风险预测模型的准确性下降；第二，由于详细的手术过程的一些异质性，未来需开展多中心、大样本、前瞻性研究对该模型进行验证和修正。

基金资助:国家自然科学基金青年基金项目(编号:82203308);福建省自然科学基金面上项目(编号:2020J011005);福建省微创医疗中心建设项目(编号:2021-76);

文章来源:张思寒,方雪芬,吴惠婷等.胃良性疾病患者行远端胃切除术后发生残胃癌和食管癌的危险因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(05):863-869.