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鸦胆子油乳注射液联合放疗治疗肺癌脑转移的系统评价

2024-03-03 98 上传者：管理员

摘要：目的：系统评价鸦胆子油乳注射液联合放疗治疗肺癌脑转移的临床疗效。方法：检索中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据(WANFANG DATA)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase等数据库自平台建立至2023年7月31日收录的有关鸦胆子油乳注射液联合放疗治疗肺癌脑转移的随机对照试验(RCT),采用RevMan 5.3进行Meta分析。结果：共纳入13项研究，967例患者。与对照组相比，治疗组临床有效率[RR=1.22,95%CI(1.13,1.31),P<0.00001]、疾病进展时间[MD=1.20,95%CI(0.84,1.55),P<0.00001]、CD4+/CD8+[MD=0.32,95%CI(0.25,0.40),P<0.00001]、NK细胞[MD=3.53,95%CI(2.26,4.80),P<0.00001]、血液系统不良反应[RR=0.61,95%CI(0.47,0.79),P=0.0002]、消化系统不良反应[RR=0.54,95%CI(0.36,0.82),P=0.003]方面疗效优于对照组。结论：鸦胆子油乳注射液联合放疗对肺癌脑转移患者疗效显著，可提高临床治疗有效率，延长疾病进展时间，提高患者免疫力，减轻血液系统、胃肠道不良反应。

关键词：
放疗
系统评价
肺癌
脑转移
鸦胆子油乳注射液
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我国肺癌的发病率与病死率均居于恶性肿瘤的首位。而脑转移是晚期肺癌患者最常见的转移部位之一，肺癌脑转移的患者预后也较差，自然平均生存时间仅1～2个月[1]。放疗是治疗晚期肺癌脑转移患者最常见的局部治疗手段，通过脑部放疗来治疗脑转移灶有一定的价值，有效率为60%～80%。部分患者短期内局部疗效获得部分缓解(PR),甚至完全缓解(CR)后，仍可再次进展，中位生存期仅有约4～6个月，1年生存率低于20%[2,3]。鸦胆子油乳注射液是从中药鸦胆子中提取出的有效成分，其可以透过血脑屏障，目前广泛运用于临床上的脑转移患者。本研究借助系统评价分析，通过比较其临床疗效及相关不良反应，寻求中药制剂鸦胆子油乳注射液对于放疗增效减毒的证据，为中西医结合治疗肺癌脑转移提供支持，服务临床。

1、资料与方法

1.1 文献纳入标准

1)研究类型：国内外采用鸦胆子油乳注射液联合放疗治疗肺癌脑转移的临床随机对照试验(RCT),语种限定为英文或者中文；2)研究对象：经病理学诊断为肺癌且影像学检查支持脑转移；3)干预措施：对照组采用单纯放疗，治疗组采用鸦胆子油乳注射液联合放疗；4)结局指标：临床有效率、疾病进展时间、免疫功能(CD4+/CD8+、NK细胞)、不良反应(血液系统不良反应、消化系统不良反应)。

1.2 文献排除标准

联合应用其他治疗方法的研究。

1.3 文献检索策略

计算机检索中国知网(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、万方数据(WANFANG DATA)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、EMbase等数据库，检索时间为自平台建立至2023年7月31日。中文检索词包括：“肺恶性肿瘤”“肺癌”“脑转移”“肺癌脑转移”“放疗”“放射治疗”“鸦胆子”“鸦胆子油乳”“鸦胆子油乳注射液”。英文检索词包括：“lung cancer”“brain metastases from lung cancer”“brain metastases”“radiotherapy”“oil of Brucea javanica”“Brucea javanica oil emulsion”“Brucea javanica oil emulsion injection”。

1.4 文献筛选与资料提取

由2位研究者独立阅读符合条件的研究，筛选并交叉核对，并对纳入研究的质量进行2次评估。如出现分歧，则再寻找权威性更高的第三方共同讨论解决。提取内容包括：第一作者与发表年份、样本量、年龄、干预措施、疗程及结局指标等。

1.5 文献质量评价

研究人员依据Cochrane手册评估纳入文献的偏倚风险，主要涉及随机法、分配方法隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性结果报道、其他偏倚。评价分为低风险偏倚、偏倚风险不明确及高风险偏倚。

1.6 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料使用相对危险度(RR)、计量资料使用均数差(MD)作为疗效分析的统计量，可信区为95%。在每项研究间进行异质性检验，如果结果无显著的统计学异质性(即P>0.05,I2≤50%),则采用固定效应模型分析；如果存在显著的异质性(即P≤0.05,I2>50%),则采用随机效应模型分析。文献偏倚用漏斗图偏倚检验分析。

2、结果

2.1 文献检索结果

初检共获得文献53篇，将文献导入NoteExpress去重后剩余30篇，通过阅览标题与摘要，进一步剔除7篇文献，依据纳入及排除标准进一步精读，最终纳入文献13篇，其中中文文献11篇[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14],英文文献2篇[15,16],文献筛选流程图见图1,纳入文献的基本特征见表1。

图1文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征

13篇文献中共967例患者，包括治疗组494例，对照组473例，治疗组均采用脑部放疗联合鸦胆子油乳注射液，对照组采用单纯脑部放疗。(见表1)

表1纳入文献的基本特征

2.3 文献质量评价结果

仅有1项研究[6]提供了具体随机方法，其余文献未提及随机方法。各项研究均未提及盲法及失访、脱落病例，结果数据均完整，均无选择性报告。(见表2、图2～3)

表2纳入研究的方法学质量评价

图2文献偏倚风险总结图

图3文献偏倚风险比例图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率

13篇文献[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16]均报道了临床有效率。异质性检验显示不存在异质性(P=0.25,I2=19%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组的临床有效率高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.22,95%CI(1.13,1.31),P<0.00001)]。(见图4)

图4临床有效率比较森林图

2.4.2 疾病进展时间

2篇文献[9,12]报道了疾病进展时间。异质性检验显示不存在异质性(P=0.83,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，治疗组更能延长肺癌脑转移患者疾病进展时间，差异有统计学意义[MD=1.20,95%CI(0.84,1.55),P<0.00001]。(见图5)

图5疾病进展时间比较森林图

2.4.3 免疫功能

2.4.3.1 CD4+/CD8+

2篇文献[6,7]报道了CD4+/CD8+。异质性检验显示不存在异质性(P=0.20,I2=39%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组CD4+、CD8+高于对照组，差异有统计学意义[MD=0.32,95%CI(0.25,0.40),P<0.00001]。(见图6)

图6 CD4+/CD8+比较森林图

2.4.3.2 NK细胞

2篇文献[6,7]报道了NK细胞。异质性检验显示不存在异质性(P=0.55,I2=0%),采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组NK细胞高于对照组，差异有统计学意义[MD=3.53,95%CI(2.26,4.80),P<0.00001]。(见图7)

2.4.4 血液系统不良反应

5篇文献[5,7,8,11,14]报道了血液系统不良反应。异质性检验显示存在异质性(P=0.05,I2=59%),采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组血液不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.61,95%CI(0.47,0.79),P=0.0002]。(见图8)

图7 NK细胞比较森林图

图8血液系统不良反应比较森林图

2.4.5 消化系统不良反应

6篇文献[5,6,7,8,11,14]报道了消化系统不良反应的发生。异质性检验显示存在异质性(P=0.002,I2=73%),采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗组消化系统不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.54,95%CI(0.36,0.82),P=0.003]。(见图9)

图9消化系统不良反应比较森林图

2.5 发表偏倚分析

13篇文献均以临床有效率为结局指标，故对临床有效率进行发表偏倚分析，漏斗图显示散点分布两侧不对称，提示发表偏倚可能。(见图10)

图10临床有效率漏斗图

3、讨论

鸦胆子油乳注射液是从中药鸦胆子中提取出的有效成分，现代药理学研究证实鸦胆子油可明显抑制多类肿瘤细胞的生长，如宫颈癌细胞、肝癌细胞、肺癌细胞、肉瘤细胞等，是良好的抗肿瘤药物[13]。鸦胆子油乳注射液的主要成分鸦胆子油能够轻易透过血脑屏障，因此对于肺癌脑转移的患者尤为适宜。本研究共纳入13项RCT,结果显示，鸦胆子油乳注射液联合放疗能够显著提高肺癌脑转移患者临床有效率、延长疾病进展时间及提高患者免疫力，并且能够减少血液系统及消化系统不良反应的发生，达到协同增效减毒的作用。

本Meta分析存在一定的局限性：1)目前对于鸦胆子油注射液的大样本临床研究样本量仍然偏少，且缺乏多中心、高样本的临床疗效及毒副作用的报道，因此，仍然以中小规模样本量的临床研究为主，未来期望获得大量高样本、多中心、毒副作用报道覆盖面更广的临床研究后，进一步完善本方向Meta分析。2)本研究检测出的所有文献均未细述隐藏分配、盲法实施情况，建议未来临床研究完善相关细节，更严谨、随机性更强的临床研究仍然是有必要的。3)由于鸦胆子油注射液目前阶段仍局限于于国内应用，对于此方向的国外临床研究仅有2篇报道，对本药的研究也基本停留在中国，对于除中国以外的其他亚洲国家及欧美国家人群适用证据，有待进一阶段的证实。4)本研究纳入文献中仅2篇提及患者的生存率，并且其中1篇只提及总体生存率，未提及治疗组与对照组的生存率差异，因此，鸦胆子油乳注射液联合放疗治疗肺癌脑转移的远期疗效仍有待进一步观察。5)纳入文献中所用放疗的方式、剂量和范围有所不同，这可能会对合并结果产生不同程度的影响。目前，仍然需要更高质量的临床观察或研究报告来进一步论证鸦胆子油乳注射液联合放疗治疗肺癌脑转移其临床应用的疗效和安全性，建议在未来可进行更多多中心、高样本的随机对照研究，使证据更具说服力，从而获得更进一步的循证支持。

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