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真核延伸因子2激酶是治疗肿瘤的潜在新靶标
摘要：真核延伸因子2激酶(eEF2K)是一种Ca2+/CaM依赖性蛋白激酶，通过磷酸化底物eEF2,从而抑制eEF2的活性阻止蛋白质的合成，促进肿瘤细胞增殖、侵袭、转移并调节肿瘤微环境。该eEF2K属于非典型蛋白激酶家族的“α-激酶”成员，与典型的蛋白激酶在序列上同源性小，靶向eEF2K可以避免因对大多数激酶影响而产生的毒副作用，因此被认为是肿瘤靶向治疗的潜在分子靶标。
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真核延伸因子2激酶(eukaryotic elongation factor 2 kinase, eEF2K),又称Ca2+-钙调蛋白(calmodulin, CaM)依赖性蛋白激酶Ⅲ(calcium-CaM-dependent protein kinase Ⅲ,CaMKⅢ),在多种肿瘤组织中高表达或高度活化，促进肿瘤的发生和发展，被认为是肿瘤治疗的潜在激酶新靶标[1]。
1、激酶eEF2K简介
激酶eEF2K通过磷酸化底物eEF2上保守的Thr56位点使其失活，降低eEF2与核糖体的结合能力，阻碍肽链延伸，其负调控蛋白质合成有利于营养缺乏条件下肿瘤细胞生长。而eEF2K水平受基因表达的调控，转录因子叉头框蛋白M1(forkhead box M1,FOXM1)可直接结合到eEF2K启动子区，促进eEF2K的基因表达。miR-34a、miR-22-3p、miR-193b-5p和miR-874等抑癌miRNAs水平降低也被报道与三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)、胰腺导管癌和肺腺癌等肿瘤细胞中eEF2K的表达水平增高有关。此外，由于eEF2K负调控蛋白质合成，因此细胞增殖和营养代谢状态对eEF2K的活性具有重要影响。当肿瘤细胞由于过度增殖导致能量不足时，ADP水平的增加可活化eEF2K。相关激酶亦可通过磷酸化eEF2K特定丝氨酸位点调节其活性，如mTORC1和ERK抑制eEF2K活化；AMPK、PKA和GSK3促进eEF2K活化[2]。
2、激酶eEF2K在肿瘤中作用机制的新近研究进展
2.1 激酶eEF2K抑制肿瘤细胞凋亡
激酶eEF2K通过下调内源性线粒体途径以及外源性死亡受体途径抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖。在人乳腺癌MDA-MB-231细胞裸鼠移植瘤模型中，静脉注射eEF2K脂质体siRNA降低eEF2K表达后，能够促进caspase-9切割以及下调Bcl-2,从而诱导内源性凋亡[3]。在胶质瘤细胞株中，抑制eEF2K可以增强TNF相关凋亡诱导配体(TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)诱导的外源性凋亡，并伴随抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调以及促凋亡蛋白Bcl-xL表达上调[4]。此外，利用siRNA将胰腺癌细胞株中eEF2K敲除后，除了可诱导内、外源性凋亡外，还可通过下调组织转谷氨酰胺酶(transglutaminase, TG2)促进凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor, AIF)介导的细胞凋亡途径(caspase非依赖性)[5]。
2.2 激酶eEF2K促进细胞周期
研究发现，抑制eEF2K可使黑色素瘤细胞系阻滞在G0/G1期。营养缺乏条件下的肿瘤细胞，其AMPK的活化可以通过阻碍eEF2K与MEK1/2的相互作用，抑制ERK活化从而阻滞G1/S期的转换[6]。此外，在TNBC HS578T细胞株中，利用shRNA沉默eEF2K后可增加c-Myc、Cyclin D1、CDK 1和CDK 6等细胞周期蛋白的表达；在营养剥夺情况下，同时抑制eEF2K与真核翻译起始因子4E结合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1, eIF4EBP1)可诱导细胞周期阻滞或死亡，对TNBC细胞的增殖具有协同抑制作用[7]。
2.3 激酶eEF2K双重调节细胞自噬
自噬是真核生物细胞内高度保守的溶酶体介导的代谢途径，当细胞感受到内部或外界代谢刺激时启动自噬，帮助细胞维持蛋白代谢平衡以及内环境稳态。研究表明，eEF2K对自噬具有双重调节作用。在胶质瘤和乳腺癌细胞中，eEF2K能够促进自噬以保护肿瘤细胞存活；抑制eEF2K则下调自噬水平，降低肿瘤细胞的生存能力[8]。多种抗肿瘤化合物可诱导eEF2K介导的细胞自噬，采用eEF2K siRNA或小分子抑制剂能够抑制自噬从而增强化合物的抗肿瘤活性。然而，有研究发现，eEF2K在某些肿瘤细胞中则是抑制自噬，敲除人结肠癌细胞中的eEF2K后可通过AMPK-ULK1信号通路促进自噬，而且细胞活力增强[9]。氟西汀通过抑制eEF2K诱导自噬性细胞死亡，发挥抗肿瘤细胞增殖作用[10]。上述不一致的结果可能与自噬在肿瘤中的双刃剑作用有关，亦可能是因为eEF2K在不同的细胞系中扮演不同的角色。进一步明确肿瘤中eEF2K与自噬的关系对于发展相关抗肿瘤新药具有重要意义。
2.4 激酶eEF2K促进肿瘤侵袭和转移
肿瘤细胞中高表达的eEF2K可通过诱导细胞增殖、运动、上皮间充质转化以及化疗耐药，促进肿瘤的侵袭和转移。通过siRNA敲除eEF2K或者通过小分子抑制剂抑制eEF2K活性则可以降低肿瘤细胞的侵袭和转移能力，其作用的分子机制可能与抑制TG2/β1整合素/Src/uPAR/MMP-2通路有关[11]。与此结果一致的是，利用shRNA将肺癌细胞系(A549)中的eEF2K敲除后，与细胞迁移相关的蛋白显著下调，其中包括整合素通路相关蛋白。在黑色素瘤细胞中采用shRNA沉默eEF2K后可通过抑制下游p-STAT3/SPP1轴显著减弱肿瘤细胞的侵袭和迁移能力[12]。此外，使用丹参酮IIA磺酸钠(sodium tanshinone IIA sulfonate, STS)的同时敲除eEF2K,可通过TG2/ERK通路对A549细胞的增殖、侵袭和转移发挥协同抑制作用[13]。
2.5 激酶eEF2K在肿瘤微环境中的作用
在高酸性、营养缺乏以及低氧的TME中，eEF2K活性显著增强，从而发挥对肿瘤细胞的保护作用。因此，eEF2K对TME中血管生成以及免疫细胞功能亦具有重要调节作用。
2.5.1 激酶eEF2K促进肿瘤血管新生：
体外和体内实验表明，eEF2K可调节乳腺癌和肝癌中的新生血管生成。而eEF2K上调MHCC97H肝癌细胞系中转录因子KLF5和SP1以诱导VEGF表达，并能活化人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)中PI3K/Akt和STAT3通路，从而促进肝癌细胞和HUVECs中血管生成信号的串联[14]。STS通过失活eEF2K/TG2通路抑制肺腺癌血管生成[13]。血管化不良的肿瘤可通过激活eEF2K促进血管生成维持营养，抑制eEF2K既会阻断血管生成，也会降低饥饿肿瘤细胞的活力，这种“双重作用”进一步凸显了eEF2K作为实体瘤治疗靶点的吸引力。
2.5.2 激酶eEF2K抑制TME中免疫细胞活性：
PD-1/PD-L1是目前最重要的肿瘤免疫治疗靶点之一。在前列腺癌以及黑色素瘤组织中，eEF2K和PD-L1的表达呈正相关。在前列腺癌和肺癌细胞中，eEF2K能够增强PD-L1 mRNA与核糖体的结合，并使翻译起点避开5′-UTR区域中对翻译具有抑制作用的上游开放阅读框架(upstream open reading-frame, uORF),从而促进PD-L1的蛋白表达。在黑色素瘤细胞中，eEF2K通过磷酸化GSK3β的Ser9位点使其失活，从而抑制了GSK3β介导的PD-L1磷酸化和蛋白酶体降解，增加PD-L1水平并促进肿瘤免疫逃逸[15]。敲除eEF2K则可减少PD-L1水平，增强肿瘤细胞对自然杀伤(natural killer, NK)细胞的敏感性[16]。在小鼠黑色素瘤B16F10细胞移植瘤模型中，使用eEF2K抑制剂或接种敲除eEF2K的B16F10细胞可显著增加CD8+ T细胞在肿瘤组织中的浸润，提高CD8+ T细胞活性，并增强PD-1 mAb的抗肿瘤疗效[15]。然而，一项使用eEF2K KO小鼠的研究却发现相反的结果，敲除eEF2K的CD8+ T细胞的活性较WT CD8+ T细胞明显降低，其机制与诱导代谢重编程以及活化Akt-mTOR-S6K信号通路有关[17]。
激酶eEF2K还可以影响TME中的其他免疫细胞。肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macroph-ages, TAMs)是产生免疫抑制性TME的关键，抑制eEF2K能够降低单核细胞趋化因子-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)水平，减少促肿瘤的M2型TAMs的浸润。在肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)组织中，eEF2K的表达水平不仅与M2型TAMs存在关联，更与NK细胞浸润呈显著的负相关。抑制NK细胞中的eEF2K后，可通过激活cGAS-STING通路强NK细胞在HCC肿瘤组织中的浸润与活性[16]。联合使用eEF2K抑制剂能够增强PD-1 mAb对HCC小鼠模型的抗肿瘤作用。eEF2K对TME的调节作用还需进一步深入探究，这可能为提高肿瘤免疫疗法效力提供新的思路。
3、激酶eEF2K抑制剂研究进展
抑制eEF2K可以在不影响正常细胞功能的情况下，有效杀伤肿瘤细胞。因此，eEF2K是一个非常有前景的肿瘤治疗新靶标。此处还有eEF2K抑制剂包括单靶点抑制剂、双靶点抑制剂、药物再利用以及新的靶向策略。
3.1 单靶点eEF2K抑制剂
报道较多的为单靶点eEF2K抑制剂[18],但均处于临床前研究阶段，其中NH125、A484954、rottlerin、格尔德霉素(geldanamycin, GA)、17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基GA(17-AAG)、2-羟基亚芳-4-环戊烯-1, 3-二酮衍生物TX-1918、噻吩并[2,3-b]吡啶类似物34、WNN0017-C003、WNN0048-A002、WNN0532-H011、WNN0572-A011、WNN0593-D007、百里醌、β-苯丙氨酸衍生物21L、香豆素-3-羧胺衍生物A1和A2、查尔酮二芳基庚烷加合物calyxin Y、香豆素-查耳酮(coumarin-chalcone core)衍生物2C、benzamide tryptamine衍生物5j、吡喃[3,4-b]吲哚衍生物EC1和EC7、橄榄苦甙以及野漆树苷[19,20]等均已通过体外或体内生物学实验证实其通过抑制eEF2K活性发挥抗肿瘤疗效。由于没有eEF2K全长或激酶结构域的晶体结构，上述大部分抑制剂是eEF2K非特异性的。在2022年，结合CaM的Thr348[21]位点被磷酸化的eEF2K核心结构(p-eEF2KTR)的晶体结构被解析，这为未来设计和合成高特异性靶向eEF2K的化合物提供重要基础。
3.2 双靶点eEF2K抑制剂
双靶点eEF2K抑制剂包括1-[4-(2-substituted-pyridin-4-yl)-3-substituted-phenyl]-3-phenylurea衍生物18i(inhibitor)、山梨糖苷衍生物1和2。18i能够抑制eEF2K和polo样激酶1(polo-like kinase 1, PLK1)活性，显著降低多种乳腺癌细胞系的增殖能力[22]。山梨糖苷衍生物1和2则对GLP-1R和eEF2K均具有高度的亲和力[23],其抗肿瘤活性有待进一步研究。双靶点eEF2K抑制剂可能降低传统eEF2K抑制剂的毒性，因此是eEF2K抑制剂研发的一个新方向。
3.3 药物再利用
与研发新的eEF2K抑制剂相比，药物再利用可以扩大eEF2K抑制剂的来源，并节约时间和成本。抗抑郁药氟西汀[10]、蒽环类化疗药物米托蒽醌、抗叶酸类化疗药培美曲塞以及抗病毒药恩替卡韦[24]均能抑制eEF2K活性，减少肿瘤细胞增殖，从而发挥抗肿瘤作用。
3.4 新的靶向抑制策略
多个miRNAs对eEF2K的基因表达具有抑制作用，因此miRNAs类似物是eEF2K抑制剂的重要研究方向。miR-193b类似物能够抑制eEF2K/MAPK-ERK轴，在体内、外肿瘤模型中抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移[5]。蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera, PROTAC)是一种利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白的新型药物开发技术，利用A484954衍生物设计的PROTAC分子11L可有效降解人乳腺癌MDA-MB-231细胞中的eEF2K,并诱导细胞凋亡和抑制细胞增殖。分子胶水(molecular glues)是另一类借助泛素连接酶的小分子蛋白降解剂，基于A-484954为母核设计合成的新化合物C1可作为分子胶水，促进eEF2K与E3泛素连接酶βTRCP的结合以及蛋白酶体降解，在体外和体内实验中显示出良好的抗肿瘤作用[25]。新技术的应用加速了eEF2K靶向抑制剂的开发，为肿瘤治疗带来新的策略。
4、问题和展望
最初发现eEF2K的作用是抑制蛋白质合成，近年越来越多的研究证实其在肿瘤组织中的过度表达或活化通过调节细胞周期、凋亡、自噬、侵袭、转移以及TME从而参与肿瘤进程的调控，提示eEF2K是一个抗肿瘤药物的新的潜在靶标。然而，目前还没有找到合适的特异性靶向eEF2K的化合物，且现有的eEF2K抑制剂均处于临床前研究阶段，它们对肿瘤的疗效还有待进入临床试验后进一步确证。随着eEF2K晶体结构的解析、活化调控机制的深入揭示以及新的靶向抑制技术的发展，相信会有更多的高效、高选择性和低毒性的eEF2K抑制剂被开发，为肿瘤治疗提供新的选择。
基金资助:中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-1-005); 中央高水平医院临床科研业务费(2022-PUMCH-C-025);
文章来源:李阳,朱蕾.真核延伸因子2激酶是治疗肿瘤的潜在新靶标[J].基础医学与临床,2024,44(07):1039-1043.
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随着现代医学的发展,肿瘤治疗取得了显著进展,但患者在面对长期､艰难的治疗过程时,往往会经历严重的心理压力和情绪波动｡希望作为一种重要的心理资源,在肿瘤患者的治疗和康复过程中扮演着关键角色｡研究表明[2],较高的希望水平与更好的生活质量､更积极的治疗态度以及更长的生存期相关｡
2025-08-18
一旦肿瘤病情发展至中晚期,目前常规治疗肿瘤的手段,如:手术､放疗､化疗等均难以长期有效控制或者防止术后复发,再加上患者的全过程健康管理和肿瘤康复滞后等原因,导致我国癌症病人总体的5年生存率仅30.9%[2]｡靶向治疗又并不适合所有恶性肿瘤患者｡
2025-07-07
目前,临床常采用信迪利单抗联合化疗的方式治疗晚期肺腺癌,可在一定程度上抑制或杀灭癌细胞,延长患者生存期[2]｡但晚期肺腺癌患者肿瘤已扩散到肺部邻近的组织､胸壁､肋骨等结构,导致这些组织受到压迫和损伤,引发癌性疼痛,严重影响患者治疗的积极性和有效性[3]｡因此,切实有效的止痛治疗在晚期肺腺癌的治疗中尤为重要｡
2025-07-01
据统计,全球肺癌新发病人数占癌症总发病人数的11.6%,死亡率为18.4%,而我国肺癌新发病人数占癌症总发病人数的17.9%,死亡率为23.8%,严重威胁患者的生命健康[3]｡及时发现､迅速且准确诊断,并能够尽早治疗,是降低肺癌患者死亡率的关键环节,因此,肺癌的早期诊断在临床治疗及预后提高中具有重要价值[4-6]｡
2025-06-20
恶性黑色素细胞瘤与恶性淋巴瘤是两种发病率较高的恶性肿瘤[1]｡我国人口基数大,在新诊病例数和死亡人数上显得比较庞大[2]｡蟾酥是大蟾蜍或黑蟾蜍皮肤腺的干燥分泌物｡在中医实践中发现,蟾酥可以用于治疗急性胃肠炎､严重呕吐､腹泻､腹痛､高热､痈和肿块[3]｡
2025-06-03
目前乳腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,其死亡率大幅度增加,并且严重威胁着人类健康[1]｡尽早并有效地治疗乳腺癌是改善其预后的关键因素｡乳腺癌新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy,NAC)又称术前化疗,是指对那些不伴远处转移的初治乳腺癌患者,在进行手术或放疗之前进行全身性系统性化疗｡
2025-05-14
现代研究显示,肿瘤相关性失眠[3]､癌性疼痛[4]､肿瘤相关性抑郁[5]､化疗相关性消化道副反应[6]等多种肿瘤并发症均与情志有关,情志抑郁不仅会引起甚至加重肿瘤并发症,而且对肿瘤的生长有促进作用｡吴勉华教授在肿瘤临证中,常用到合欢花和合欢米,认为合欢米含苞未开,轻清上浮,擅解心肝郁结,开达心神。
2025-04-18
垂体瘤(pituitaryadenoma,PA)是一组从垂体前叶和后叶及颅咽管上皮残余细胞发生的肿瘤,属良性肿瘤,在临床上较为常见[1]｡张光敏等[2⁃3]研究报道,垂体瘤病人术后并发症发生率及复发率较高,病人身心遭受不同程度的打击,关注垂体瘤病人近况的同时应注重病人疾病远期发展,并发症是否产生或疾病是否复发等因素致使病人处于被动状态。
2025-04-10
研究发现,放射线猛烈冲击可导致肺部组织出现瘀血水肿､细胞变性坏死､肺泡张力减弱,严重影响肺通气和肺换气功能[1]｡放射线损伤是近代才出现的致病因素,目前中医学对其病因病机的研究尚未完善,且在辨证论治方面没有成体系的明确认识｡中医根据放射线的致病特点,将其归于“放射毒”范畴｡防护是放射生物学及临床医疗工作研究的重要内容｡
2025-03-31
根据世界卫生组织癌症研究机构最新报告,肺癌已成为一种极具危害力的恶性肿瘤,2022年世界范围内,肺癌新发病例248万,死亡病例181.7万,均居恶性肿瘤发病率和死亡的首位〔1〕｡胸腔积液在肺癌疾病的发生发展过程中十分常见,干预不及时将进行性加重,是肺癌患者预后不良的重要因素｡
2025-03-12
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2024-07-02
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