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早发性卵巢功能不全中医药研究概况

2024-01-23 70 上传者：管理员

摘要：早发性卵巢功能不全（POI）是卵巢功能逐渐衰退中的一个阶段。西医对于POI的发病机制尚不明确，治疗采用激素替代（HRT）及辅助生殖技术（IVF-ET），有诸如不良反应多、治疗周期长及费用昂贵等不足。上述不足使中医药在POI的治疗中获得了诸多患者的青睐。作者将近年来POI病因病机、中医药治法及中药临床实验研究进行归纳总结，以期为未来治疗该病提供思路和依据。

关键词：
POI
中医药疗法
早发性卵巢功能不全
病因病机
闭经
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早发性卵巢功能不全（POI）指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（如闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高[卵泡刺激素（FSH)>25 U/L]、雌激素水平波动性下降；POI是卵巢功能逐渐衰退的其中一个阶段，而卵巢早衰（POF）为该病的终末阶段[1]。有研究[2]表明，POI发病率约为1%；目前该病的病因及病理机制尚不明确，根据已知的病因，可分为遗传性因素、医源性因素、自身免疫性因素及环境因素。POI的主要临床表现为月经异常、不孕及潮热盗汗、失眠、烦躁等围绝经期症状。目前POI的西医治疗主要为激素替代治疗（HRT）和辅助生殖技术（IVF-ET）；近年来，干细胞、卵母细胞捐献和体外激活等最先进的治疗技术也成为研究热点[3,4]，但这些新型治疗方式尚未广泛应用于临床，其有效性及安全性仍需要大数据临床及动物实验研究证实。

根据临床表现，POI可归为中医学“闭经”“不孕”等范畴。众医家对POI的病因病机、治则治法各有侧重，随着现代新兴技术的发展，中医药在实验研究中占有越来越重要的地位。现就POI的中医药研究概况综述如下，以期为未来治疗本病提供依据。

1、中医病因病机研究

肾藏精，为先天之本，主生殖，主骨生髓，具有促进人体生长发育和生殖的作用。中医所说的主导正常月经来潮的肾-天癸-冲任-胞宫轴，与西医学所说的下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）有异曲同工之妙，若肾-天癸-冲任-胞宫轴失调，可直接影响冲任、胞宫，导致卵巢功能受损，出现月经失调、不孕等病证。此外，肾精属阴，这也为POI发生后出现骨量减少、潮热盗汗等症状提供了中医学证据。如《傅青主女科》云：“经本于肾”，《医学正传》中亦有“月经全赖肾水施化，肾水既乏则经水日以干涸”的论述等。因此传统中医根据POI主要临床表现认为，其根本病机在于肾虚。虽肾虚为根本病机，然中医的治疗本身注重整体观念及辨证论治，加之阴阳、五行、脏腑理论及六经、八纲、卫气营血辨证等多种中医辨证思路，现代诸多医者在POI病因病机的把握方面有自己的独到见解。

1.1 肾虚为本多脏共同致病

《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长……五七，阳明脉衰，面始焦，发始堕……七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。《景岳全书》云：“血者，水谷之精气也……在女子则上化为乳汁，下为月水……故治女子之病，当以经血为先”。冲脉隶属于阳明，精血同源，依赖于先天之本肾精之充养与后天之本脾胃之运化；肾气充盛、脾气健运，则气血生化有源，血海充盛。肝主疏泄，中焦健运，脾升胃降，枢机有利、肝气条达，则血海方得盈满。故从脏腑而论，POI除与肾相关外，还与心、肝、脾脏联系密切。故肝木不疏、脾土不健、肾虚精亏为POI的重要原因。

1.2 肾虚为本气血失调为标

肝主疏泄而藏血，体阴而用阳，喜调达而恶抑郁。肝肾同居下焦，精血同源共生。若肝气失于调达，疏泄失司，冲任失调，则月事不能按时而下。

女子以肝为先天，肝与情志的调达密切相关。现代生活节奏加快，女性受家庭、工作、社会等多重压力影响，加之熬夜、吃快餐等不良生活习惯，诸多因素使女性常处于紧张焦虑、暴躁易怒状态，日久肝气郁结于内，气机不能畅达，郁而化热，煎灼营血，造成血虚；或热灼津液，造成血液凝滞，形成瘀血；或嗜食冷饮，寒邪直逼脏腑血脉，形成瘀血，终致月事不以时下，卵巢过早衰竭。

营卫不和是POI的关键病机之一，用调和营卫法治疗该病，临床效果较好，且能改善血清激素水平。然对此种观点论证者较少。

综上所述，古今医家对POI病因病机认识各有差异，治疗也不尽相同，但总体认为此病以肾气虚弱为基础，为脾常不足、肝常有余、心肾不交，或气滞、瘀血结于冲任胞宫所致，日久加重，病情迁延。

2、中医药治法研究

2.1 组方治疗

毓麟珠出自张介宾《景岳全书》，专为妇人气血俱虚、经脉不调，或断续、瘦弱不孕等病证而设。有临床研究[5]表明，毓麟珠能有效改善肾气虚型POI患者的卵巢功能并延缓POF进程，且可通过改善氧化因子促进实验动物卵泡发育[6,7]。也有临床验案[8]发现定经汤可改善POI临床症状，然未阐述其作用机制。

网络药理学近年来为解析中药复杂体系，加快中药的研究发展提供了新的思路和方法，发挥了不可替代的作用。它揭示了“药物-基因-靶点-疾病”之间多层次、多角度的生物网络关系，并以此预测药物可能的作用机制，为发现药物的药理疗效与机制提供重要参考。如有网络药理学分析，二仙汤[9]、四物汤[10]通过多靶点、多通路治疗POI，与激素补充治疗有部分类似的机制。左归饮主要通过提高机体抗氧化能力、抑制细胞凋亡等，并激发与卵巢发育有关蛋白的表达，发挥拟雌激素样作用，刺激原始卵泡和卵母细胞的生长发育，从而起到延缓卵巢衰老的作用[11]。

除经方治疗外，亦有诸多医家根据临床证候特点辨证论治。如有医家[12]自拟益肾疏肝汤（熟地黄、怀山药、山萸肉、当归、白芍、女贞子、香附、紫苏、牡丹皮、炙远志、合欢皮各10 g，佛手6 g，炙甘草3 g）治疗肾虚肝郁型POI，临床效果显著。也有医家[13]论证了治疗POI应当在补肾的基础上大补精气血，并确立了以补肾填精、益气养血为主的治法，以滋癸益经汤（盐菟丝子20 g，熟地黄15 g，当归10 g，枸杞子15 g，酒女贞子15 g，丹参15 g，熟党参30 g，玉竹20 g，白芍15 g，柴胡10 g，淫羊藿15 g，巴戟天15 g）合滋肾育胎丸为基本的治疗方案。也有研究[14]表明，补肾活血方（党参10 g，黄精10 g，菟丝子30 g，丹参30 g，山药15 g，熟地黄10 g，当归10 g，黄芪20 g，白术10 g，覆盆子10 g，石斛10 g，玳玳花10 g，川芎10 g，甘草6 g）可治疗肾虚血瘀型POI。另外，滋阴毓宫方（熟地黄、山萸肉、龟甲胶、川牛膝、续断、当归、白芍等）联合助阳暖宫方（附片、肉桂、桑寄生、炮姜、川芎、当归、淫羊藿等）能够明显减轻POI患者的临床症状，改善血清性激素水平，逆转卵巢的储备功能，疗效可观[15]。

2.2 中成药治疗

中成药是在中医理论指导下，将中药材按规定处方比例及工艺加工成的中药制品，具有简、便、效、廉的特点。中成药对POI能起到显著的治疗作用，如坤泰胶囊治疗卵巢功能下降（包括POI、POF），临床效果与激素治疗相当，而安全性优于激素治疗[16]。但目前对于治疗POI的中成药研究较局限，尚缺乏大样本数据支撑，且配方相对固定，无法做到个体化治疗。因此在临床应用中，应注意辨证、合理用药。

2.3 针灸治疗

针灸直接作用于局部，可通过改善局部血供及神经调节，改善卵巢功能。针刺还能激活脑内多巴胺系统，改善激素内环境。有医者[17]予POI患者调经促孕针刺疗法（取穴百会、神庭、关元、三阴交、肾俞、次髎等，每日1次，每周5次），能有效改善其负性情绪、降低血清FSH水平。另有调任补肾针法[取穴关元、中极、命门、子宫（双）、肾俞（双）、次髎（双）、归来（双）、血海（双）、三阴交（双）、太溪（双）]联合西药（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片），在改善POI患者血清FSH、抗缪勒氏管激素（AMH）、窦卵泡计数（AFC）水平及中医症状方面均有疗效[18]。

2.4 中医综合治疗

POI是卵巢功能逐渐减退的一个阶段，是一个缓慢进展的过程，病因复杂、病证繁多，单一的治疗方式有时作用相对局限，中医综合疗法可多方兼顾。有临床研究[19]发现，POI患者采用补肾活血方联合针灸，治疗效果显著，有利于改善患者临床症状、超声指标及性激素水平。龙江韩氏妇科治疗POI以补肾疏肝、活血调经为大法，以百灵育阴汤（熟地黄、杜仲、枸杞子、菟丝子、巴戟天、山萸肉、白芍、山药、川续断、柴胡、香附、桑寄生、怀牛膝、生甘草）为主，配合雌激素、孕激素、中成药及膏方，分阶段治疗，并在药物治疗的同时配合药膳疗法及心理疗法[20]，临床效果显著。

3、中医药临床实验研究

3.1 中药单药临床实验研究

由于西药中雌激素的不良反应显著，近年来，植物雌激素引起了人们的广泛关注，有望成为更安全的雌激素替代品。同时，诸多临床研究者对中药成分的研究越来越关注。如淫羊藿苷是中药淫羊藿中的一种黄酮苷，为植物性雌激素，其化学结构式与哺乳动物雌激素类似。研究[21]表明，淫羊藿苷能够与骨细胞中雌激素受体结合而调节骨重建，进而改善POI引起的骨质减少并发症。菟丝子是旋花科植物菟丝子或南方菟丝子的干燥成熟种子，主要含有黄酮类、生物碱类、挥发油类、糖类、有机酸类、甾体类等化学成分[22]，和淫羊藿具有相似功效。

3.2 中药成方临床实验研究

诸多医家以中医理论为指导，运用经方、自拟方治疗POI，临床效果显著。目前对中药成方的西医作用机制研究也越来越广泛。有临床研究[23]表明，加味龟鹿二仙汤可能通过抑制卵巢miR-190表达来增加POI小鼠卵巢组织原始卵泡和初级卵泡数量。也有临床工作者[24]发现，紫菟二仙汤具有改善POI大鼠模型卵巢结构、增强卵巢功能的作用，但对其作用机制未有研究。护卵汤是尤昭玲教授治疗POI的经验方，临床试验研究[25]证明其可明显扭转衰老进程，作用机制或为通过提高卵巢细胞中SIRT1/核因子-κB(NF-κB）/p53/p21通路活性改变细胞凋亡状态，从而降低闭锁卵泡的含量。补肾养精颗粒为刘金星教授自拟方，临床研究[26]表明其可升高血管生成相关因子NF-κB、基质金属蛋白酶-2(MMP-2）、血管内皮生长因子（VEGF）等的表达，降低凋亡相关因子半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶（Caspase)-3、Caspase-9的表达，改善血清雌二醇（E2）、AMH水平，促进卵泡的发育；此外，补肾养精颗粒还可通过调控多种通路的表达，如Rho/ROCK通路，降低相关凋亡因子表达，从而达到改善卵巢功能的目的。

有临床研究[27]发现，补肾方药均能治疗皮质酮所致POI，其机制可能与下调卵巢组织Angptl4和Np4的表达相关.这也证实了POI的关键病机在于肾虚，为应用补肾中药治疗POI提供了证据。

4、小结

POI是现代社会女性常见疾病，因其发病率逐渐增高、年轻化趋势日益显著，并且继续发展会形成POF影响女性生育及生活质量，逐渐成为研究热点并被广泛重视。目前现代医学对其病因及发病机制虽有较多发现，但仍不明确。寻求治疗POI的新靶点和方法，是未来科研工作者努力的方向。近年来，中医治疗POI在基础及临床研究方面均取得了卓越成效，积累了丰富的临床经验。

目前，西医对该病的治疗仍存在用药周期长、不良反应多等问题，远期效果并不理想。而中医学以整体观念、辨证论治为核心，在治疗POI方面具有独到优势。大量临床研究表明，中医药治疗POI具有效果佳且不良反应少的优势，但仍缺乏多中心、大样本的临床研究。未来，应更重视POI的试验研究。相信随着研究的深入及现代医疗技术的发展，中医药在POI的治疗中将显示出更为广阔的应用前景。

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