膝骨关节炎(knee osteoarthritis, KOA)是一种多发于中老年人群，以膝关节退行性病变为基础的慢性疾病[1],主要症状包括膝关节僵硬、活动受限、慢性疼痛、摩擦音等，可归属于中医学“膝痹”范畴[2]。研究显示，随着我国老龄化进程的加快，KOA的发病率也随之升高，我国60岁以上人群发病率约为60%,其患病率在不同地区也存在着明显差异[3]。国外研究报告显示，KOA在全球发病率高达75.7%,且约在75岁时达到高峰，KOA的发病率与年龄呈正比[4]。KOA对患者的生命安全虽不构成严重威胁，但可导致残疾，使患者生活质量下降，也会加重其家庭经济负担。目前，KOA的病因和发病机制尚未完全明确，临床上最常用的治疗方法为玻璃酸钠(透明质酸钠)关节腔内注射，通过注射的方式润滑关节，减少感染，增强关节活动，减少关节摩擦力度，预防关节粘连，从而缓解疼痛，修复关节软骨功能，改善膝关节功能。但单独应用玻璃酸钠关节腔内注射只能暂时缓解KOA患者的临床症状，远期疗效欠佳，且需要反复注射，临床上常与其他药物或治疗方式联用。 中医治疗KOA有其独特优势，通过辨证施治，可达到标本兼治、预防复发的目的。2021年12月至2022年11月，我们采用独活寄生汤加减联合玻璃酸钠注射液关节腔注射治疗肝肾亏虚型KOA 36例，并与独活寄生汤加减治疗36例、玻璃酸钠注射液关节腔注射治疗36例对照观察，结果如下。

1、资料与方法

1.1一般资料

选择山西中医药大学附属山西省中西医结合医院骨一科肝肾亏虚型KOA患者108例，按照随机数字表法分为玻璃酸钠组、中药组、联合组。玻璃酸钠组36例，男10例，女26例；年龄46～78岁，平均(64.17±9.84)岁；病程1～5年，平均(3.25±0.43)年。中药组36例(脱落3例),男7例，女26例；年龄42～76岁，平均(61.70±7.64)岁；病程1～6年，平均(3.36±0.49)年。联合组36例(脱落1例),男10例，女25例；年龄47～80岁，平均(62.03±8.43)岁；病程1～5年，平均(3.40±0.49)年。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2病例选择

1.2.1诊断标准

西医诊断标准参照中华医学会骨科学分会《骨关节炎诊疗指南(2018年版)》[5]。①近30天内反复膝关节疼痛；②年龄≥40岁；③晨僵时间≤30 min;④膝关节活动时可闻及骨摩擦音和(或)触及摩擦感；⑤辅助检查：负重或站立位X线片可见关节间隙变窄、骨赘形成、软骨下骨囊性变和(或)硬化。符合①加②、③、④、⑤中的任意2项即可明确诊断。骨关节炎Kellgren-Lawrence X线分级[6](关节软骨损伤情况)标准：0级，正常；Ⅰ级，存在轻微骨赘；Ⅱ级，关节间隙轻度变窄，存在明显的骨赘；Ⅲ级，关节间隙中度变窄，软骨下骨出现硬化；Ⅳ级，关节出现大量骨赘，关节间隙严重变窄，软骨下骨硬化及畸形明显。中医诊断标准及辨证参照2019年中华中医药学会骨伤科分会膝痹病(膝骨关节炎)临床诊疗指南制定工作组制订的《中医骨伤科临床诊疗指南·膝痹病(膝骨关节炎)》[7],辨证为肝肾亏虚型。主症：①关节酸痛；②腰膝酸软、痿软无力。次症：①眩晕，耳鸣；②精神疲惫；③手足心热，潮热盗汗。舌脉：舌质红，苔薄白，脉沉细。

1.2.2纳入标准

符合KOA诊断标准及肝肾亏虚型标准；年龄≥40岁，≤80岁；Kellgren-Lawrence X线分级为Ⅰ～Ⅲ级，未见明显手术指征；膝关节屈曲挛缩<10°;股四头肌肌力>3级；2周内未采用药物治疗或其他治疗手段；可配合相关检查治疗并接受随访；患者均被告知研究过程及可能发生的风险，并自愿签署知情同意书。

1.2.3排除标准

合并有免疫系统疾病、代谢性疾病及外伤后创伤性关节炎；有明显肝、肾功能异常，或严重危及生命的疾病如心脑血管系统疾病等；妊娠期、哺乳期女性；精神异常、痴呆、运动障碍者；对本研究药物成分过敏者。

1.2.4脱落或剔除标准

观察期间发生过敏等严重不良反应、并发症，或其他不良事件等，无法继续观察研究者；研究过程中患者自行更换或加用其他治疗方式而无法判断疗效者；依从性较差，不能按时按要求服药、不配合检查者；资料不全，无法判断疗效者；自行退出或各种原因失访者。

1.3治疗方法

1.3.1玻璃酸钠组

予玻璃酸钠注射液(山东博士伦福瑞达制药有限公司，国药准字H20067379)关节腔注射。操作：患者取坐位屈膝位，双小腿自然下垂，肌肉放松，取髌骨下缘、髌韧带外侧1 cm处(外膝眼，可见一小凹陷),定位，常规消毒铺巾，用5 mL注射器抽取玻璃酸钠注射液2.5 mL,然后与胫骨平台平行，向内呈45°穿刺进入，待针头有落空感，回抽无血性液体，缓慢推液无阻力，表示进入关节腔。若关节腔内有积液需先用注射器抽出积液后注入玻璃酸钠，注射时均缓慢注入，患者无胀痛感。术毕抽出注射器，无菌棉签压迫30 s,无菌敷料覆盖，适度活动膝关节，嘱患者针眼处保持干燥12 h。每周1次，4周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3.2中药组

予独活寄生汤加减。药物组成：独活10 g,防风10 g,秦艽10 g,细辛3 g,肉桂6 g,杜仲15 g,川牛膝10 g,桑寄生10 g,当归10 g,川芎9 g,茯苓15 g,党参15 g,炒白术10 g,甘草6 g。由医院药剂科制成颗粒剂，早、晚各1格，150 mL温水冲服，连续治疗8周。

1.3.3联合组

予独活寄生汤加减联合玻璃酸钠关节腔注射治疗。方法分别同1.3.2项和1.3.1项。

1.4观察指标及方法

1.4.1西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数[8]

包括僵硬、日常活动情况、疼痛3方面，共24项指标，每项指标按无(0分)、轻微(1分)、中等(2分)、非常(3分)和极端(4分)进行计分。3组治疗前后各评价1次，并比较。

1.4.2中医证候积分

依据《中药新药临床研究指导原则(试行)》中相关规定拟定评分标准[9]。主症积分0～18分，次症积分0～8分。中医证候积分=主症积分+次症积分。3组治疗前后各评价1次，并比较。

1.4.3炎症指标

治疗前后检测3组患者肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1(IL-1)水平，并比较。

1.4.4安全性指标

检测3组治疗前后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血肌酐(SCr)变化情况，并观察3组治疗期间不良事件发生情况。

1.5统计学方法

采用SPSS 25.0数据统计软件进行数据处理。计量资料若服从正态分布或近似正态 分布，以均数±标准差

表示，否则以中位数表示集中趋势，以四分位间距表示离散趋势；若满足参数检验条件：自身治疗前后对比采用配对t检验，三组间比较采用方差分析， 若结果为不全相等，则需进一步采用SNK检验进行两两比较，若不满足参数检验条件：自身治疗前后对比采用符号秩检验，三组间比较则采用非参数检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1病例完成情况

本研究共108例，剔除和脱落共4例，最终104例受试者参与完整的研究过程，其中玻璃酸钠组36例，中药组33例(拒绝配合试验1例，发生不良反应1例，外出自愿脱落1例),联合组35例(失访1例)。

2.2 3组治疗前后WOMAC骨关节炎指数评分比较

3组治疗后WOMAC骨关节炎指数评分均较本组治疗前降低(P<0.05);治疗后联合组WOMAC骨关节炎指数评分低于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05),改善值高于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05)。治疗后中药组WOMAC骨关节炎指数评分及改善值与玻璃酸钠组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

与本组治疗前比较，*P<0.05;与玻璃酸钠组比较，△P<0.05;与中药组比较，#P<0.05。

表1 3组治疗前后WOMAC骨关节炎指数评分比较 分，

2.3 3组治疗前后中医证候积分比较

3组治疗后中医证候积分均较本组治疗前降低(P<0.05);治疗后联合组中医证候积分低于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05),改善值高于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05)。治疗后中药组中医证候积分及改善值与玻璃酸钠组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

与本组治疗前比较，*P<0.05;与玻璃酸钠组比较，△P<0.05;与中药组比较，#P<0.05。

表2 3组治疗前后中医证候积分比较 分，

2.4 3组治疗前后TNF-α、IL-1水平比较

3组治疗后TNF-α、IL-1水平均较本组治疗前降低(P<0.05);治疗后联合组TNF-α、IL-1水平低于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05),中药组TNF-α、IL-1与玻璃酸钠组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

与本组治疗前比较，*P<0.05;与玻璃酸钠组比较，△P<0.05;与中药组比较，#P<0.05。

表3 3组治疗前后TNF-α、IL-1水平比较

2.5 3组治疗前后ALT、SCr比较

3组治疗前后ALT、SCr比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组治疗前后ALT、SCr比较

2.6不良反应事件

纳入本研究的104例患者均未发生与独活寄生汤加减、玻璃酸钠、检测试剂等有关的不良反应事件。

3、讨论

相关研究认为，KOA的病因涉及多方面，年龄、遗传、性别、体质量、营养、生活环境、关节损伤、骨密度等均可影响KOA的发展进程[10]。KOA可分为原发性和继发性[11]。原发性KOA的病因尚不清楚，其病变过程是长期、慢性、进展性的，在生物性和机械性等诸多因素的作用下，关节软骨细胞、软骨下骨和基质合成和降解失衡[12],进而引起软骨下骨改变、软骨降解和骨赘形成，导致KOA的发生[13]。继发性KOA则继发于关节外伤、异常的关节结构、内分泌及代谢性疾病或其他骨关节病等。KOA的发病机制尚无明确定论，目前有以下学说：累积性微损伤学说、生物化学改变学说、应力负载增加学说、软骨营养代谢异常学说、软骨基质金属蛋白酶降解学说、细胞因子学说、自身免疫作用以及骨内压增高学说。玻璃酸钠为关节滑液、软骨基质的主要成分，由葡糖醛酸、乙酰氨基葡糖构成。大量临床显示，玻璃酸钠关节腔内注射可增加关节滑液量，修复被破坏的生理屏障，保护关节组织，缓冲软骨应力，减少组织摩擦力，修复受损软骨[14]。玻璃酸钠关节腔注射，可直达病灶，清除炎症、致痛物质，从而达到缓解症状的目的。

中医学将KOA归为“骨痹”范畴[15],认为其主要的病理因素是血瘀，常见的病因为风、寒、湿邪侵袭。《素问·痹论》言：“风、寒、湿三气杂至，合而为痹。”风、寒、湿邪侵袭，阻于膝部则表现为关节功能障碍[16];或外力作用下使膝关节损伤，经脉受损，血不循经，溢于脉外化为瘀血，瘀血阻络，筋脉痹阻；或因年老体衰，脏腑衰退，肝肾不足，气血亏虚，无以濡养筋经血脉，不荣则痛。KOA好发于中老年人，多肝肾亏虚。中医学认为，肾为先天之本，藏精，主骨，肾气强盛、肾精充足，则筋骨肌肉壮实；肝为罢极之体，藏血，主筋，肝血充盈则筋强、骨束而关节得利。肝肾同源，精血互生。肝血不足，筋脉无以濡养，则关节筋脉失荣、退化；肾阴亏虚，髓海不足，筋骨失养，致关节疼痛、僵硬、屈伸不利。独活寄生汤加减方中杜仲、牛膝、桑寄生补益肝肾，强壮筋骨；独活长于理下焦风寒湿邪、除痹痛；秦艽、防风祛风胜湿，舒筋活络；细辛发散阴经之寒，剔除筋骨之湿；肉桂温经散寒，通脉止痛；党参、白术、茯苓健脾益气；当归、川芎补血活血；甘草调和诸药。诸药合用，以达益肝肾、壮筋骨、调气血、祛风湿、止痹痛的功效。大量研究显示，独活寄生汤可通过多通路、多靶点调控炎症因子、促进软骨细胞增殖分化、抑制软骨基质降解及细胞凋亡、保护软骨等途径改善KOA患者临床症状及关节功能[17-19]。吴广文等[20]发现独活寄生汤可通过调控核因子κB(NF-κB)/p38促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)、miR-146a/-155信号通路，抑制Toll样受体(TLR)/IL-1介导的炎症通路激活，最终达到抑制KOA大鼠炎症反应的作用。易南星[21]发现，独活寄生汤通过干预凋亡因子caspase-3、caspase-9而调控线粒体凋亡通路，进而抑制KOA小鼠退变软骨细胞的凋亡。本研究结果显示，治疗后联合组WOMAC骨关节炎指数评分及中医证候积分低于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05),改善值高于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05),TNF-α、IL-1水平低于玻璃酸钠组、中药组(P<0.05)。提示独活寄生加减联合玻璃酸钠关节腔注射具有相互配合、协同增效的作用，能有效缓解KOA患者的疼痛以及临床症状，改善关节功能，控制炎症反应，效果明显优于单用独活寄生加减内服以及玻璃酸钠关节腔注射。此外，3组治疗前后ALT、SCr比较差异无统计学意义(P>0.05),表明3组在治疗过程中均未发生肝、肾损伤等相关不良反应，安全性良好。

综上所述，独活寄生汤加减联合玻璃酸钠关节腔注射治疗KOA的效果比单纯运用独活寄生汤加减、玻璃酸钠关节腔注射治疗更加显著，不仅能控制症状，延缓疾病进程，改善关节功能，还能通过降低TNF-α、IL-1水平，控制炎症反应，且用药安全，值得推广应用。

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文章来源:李胜,温琦,赵敏.独活寄生汤加减联合玻璃酸钠治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎临床研究[J].河北中医,2024,46(09):1475-1479.