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黄葵胶囊联合缬沙坦降低贝伐珠单抗肾毒性临床疗效观察

2024-08-30 190 上传者：管理员

摘要：目的探讨黄葵胶囊、缬沙坦、黄葵胶囊联合缬沙坦对复发性或者晚期肿瘤患者经贝伐珠单抗治疗后出现蛋白尿、高血压的临床疗效。方法选取贝伐珠单抗治疗后出现高血压或者蛋白尿的晚期或者复发肺腺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌及肝细胞癌患者160例，随机分为4组，A组给予安慰剂处理，B组给予黄葵胶囊口服，C组给予缬沙坦胶囊口服，D组给予黄葵胶囊+缬沙坦联合治疗。观察治疗6周、12周后患者血压及尿蛋白情况。结果 A组贝伐珠单抗治疗后血压为(145.34±9.87/89.67±9.32)mmHg,经安慰剂治疗12周后血压为(149.08±8.23/92.49±8.92)mmHg; B组贝伐珠单抗治疗后血压为(149.19±8.63/90.71±8.89)mmHg,经黄葵胶囊治疗12周后血压为(150.08±7.73/92.71±7.74)mmHg; C组贝伐珠单抗治疗后血压为(147.78±9.54/91.98±8.01)mmHg,经缬沙坦治疗12周后血压为(118.46±8.13/68.01±6.45)mmHg,P<0.05;D组贝伐珠单抗治疗后血压为(150.65±7.63/89.73±7.84)mmHg,经缬沙坦治疗12周后血压为(108.08±8.76/60.71±7.29)mmHg,P<0.05。A组贝伐珠单抗治疗后尿蛋白为(998.48±65.56)mg/24 h,经安慰剂治疗12周后尿蛋白为(1120.5±39.71)mg/24 h,;B组贝伐珠单抗治疗后尿蛋白为(986.53±48.97)mg/24 h,经黄葵胶囊治疗12周后尿蛋白为(260.3±32.51)mg/24 h,P<0.05;C组贝伐珠单抗治疗后尿蛋白为(1020.03±55.91)mg/24 h,经缬沙坦治疗12周后尿蛋白为(265.21±32.73)mg/24 h,P<0.05;D组贝伐珠单抗治疗后血压为(1054±49.78)mg/24 h,经缬沙坦治疗12周后尿蛋白为(59.17±11.52)mg/24 h,P<0.05。结论黄葵胶囊联合缬沙坦能显著降低贝伐珠单抗相关的高血压及蛋白尿，从而降低它的肾毒性。

关键词：
缬沙坦
蛋白尿
贝伐珠单抗
高血压
黄葵胶囊
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血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通过促进血管生成，在肿瘤细胞的生长、侵袭和转移中起着重要作用，抑制VEGF信号通路已成为当前抗肿瘤治疗手段中的重要途径之一[1-2]。贝伐珠单抗是一种针对VEGF配体的重组人源化IgG1单克隆抗体，作为VEGF抑制剂，在临床上已被广泛用于多种晚期或者复发性恶性实体肿瘤的抗肿瘤治疗，如转移性结直肠癌、肝癌、非鳞非小细胞肺癌、卵巢癌、宫颈癌等[3-4]。高血压、蛋白尿为此类药物常见的不良反应，如何有效降低抗血管内皮生长因子引起的高血压、蛋白尿成为研究关注的热点。本研究比较黄葵胶囊、缬沙坦、黄葵胶囊联合缬沙坦对贝伐珠单抗相关蛋白尿、高血压的疗效。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2020年1月至2024年1月在江西省肿瘤医院收治的转移性或者复发性肺腺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌160例为研究对象。其中肺腺癌患者26例，结直肠癌例72例，卵巢癌/宫颈癌42例、肝细胞癌20例。入选标准：①年龄18～60岁；②病理确诊的晚期肺腺癌、结直肠癌、卵巢癌/宫颈癌、肝细胞癌；③使用过抗血管内皮生长因子贝伐珠单抗治疗；④一般情况良好，依从性较好，对自身病情有很好的了解。排除标准：①合并有高血压、糖尿病、慢性肾小球肾炎、肝硬化、自身免疫性疾病基础疾病；②妊娠妇女；③存在严重心脏疾病及感染性疾病；④有精神疾病。本研究获医院伦理委员会批准，伦理号：2021ky040,所有患者治疗前均有签署知情同意书。

1.2试剂与方法

贝伐珠单抗注射液，规格100 mg/支，为齐鲁制药有限公司和信达生物制药有限公司生产，用0.9%氯化钠注射液250 ml稀释后静滴，常用剂量范围7.5～15 mg/kg。

将160例贝伐珠单抗治疗的复发或晚期肺腺癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、肝细胞癌患者随机分为4组，每组40例，测量贝伐珠单抗治疗前的血压及尿蛋白水平，出现高血压及蛋白尿后，A组给予安慰剂(0.9%氯化钠10 ml、qd、p.o)处理，B组给予黄葵胶囊(苏中药业集团股份有限公司生产)5粒、tid、p.o, C组给予缬沙坦(北京诺华制药有限公司)80 mg、qd、p.o, D组给予黄葵胶囊+缬沙坦联合治疗，用法用量同前。观察治疗6周、12周后患者血压及尿蛋白水平，从而观察黄葵胶囊、缬沙坦以及联合治疗对于贝伐珠单抗引起肾毒性的疗效。

1.3统计学方法

应用SPSS 20.0软件完成统计学分析。正态分布的数据均值表示为非正态数据表示为中位数M(1/4～3/4)。计数资料和计量资料分别用率(%)和表示，行卡方和t检验；以P<0.05提示差异有统计学意义。

2、结果

2.1一般资料

160例患者为晚期肺腺癌、结直肠癌、肝癌及卵巢癌、宫颈癌，69.4%为一线化疗联合贝伐珠单抗治疗，且入组患者累积使用贝伐珠单抗半年以上，77.5%累积剂量在3000mg以上，见表1。

2.2入组患者贝伐珠单抗治疗后发生蛋白尿严重程度分级及高血压分级

入组患者发生蛋白尿多为1级，很少出现3级蛋白尿。高血压多为1～2级，3级及以上高血压约为10.6%,见表2、表3。

2.3 4组患者治疗前后疗效比较

比较4组患者治疗前及治疗6周及12周后血压及尿蛋白水平，发现生理盐水并不能改善贝伐珠单抗引起的高血压及蛋白尿，黄葵胶囊并不能降血压，但是能改善患者蛋白尿，缬沙坦能明显改善患者高血压及蛋白尿，而且黄葵胶囊联合缬沙坦能更加显著改善贝伐珠单抗引起的高血压及蛋白尿。见表4、表5。

表1 160例患者的临床资料

表2蛋白尿及高血压发生情况

表3高血压严重程度分级

3、讨论

肿瘤的生长和转移需要血管提供氧气及营养物质并排出代谢废物，血管内皮细胞生长因子(VEGF)是一种能影响内皮细胞增殖、迁移、浸润的重要血管生成因子[1,5]。贝伐珠单抗作为一种重组人源化单克隆抗体，可结合人血管内皮生长因子-a(VEGF)的所有亚型和生物活性蛋白水解片段，VEGF对于正常和肿瘤血管生成都是必不可少的，它通过抑制血管生成来发挥抗肿瘤作用[6-7]。贝伐单抗通常每2或3周静脉注射5～15mg/kg,目前已被批准用于转移性结直肠癌、晚期/转移性或复发性非鳞非小细胞肺癌、肝细胞癌、卵巢癌及宫颈癌等多种恶性肿瘤，且多项研究表明它联合化疗药物可延长患者的总生存期和无进展生存期[8-9]。随着抗VEGF靶向治疗临床应用增多，其相关不良反应给临床工作带来挑战。

不论生理还是病理状态，VEGF在人体内多组织表达。贝伐珠单抗无法区别肿瘤组织和正常组织，因此使用贝伐珠单抗抗VEGF治疗可能影响到正常组织的VEGF发挥生理功能，从而导致患者出现高血压、蛋白尿、出血、动脉血栓栓塞、伤口愈合并发症、胃肠道穿孔等不良反应[10-11]。

表4 4组治疗前后血压水平比较

表5 4组患者治疗前后蛋白尿比较

肾组织VEGF及VEGFR表达丰富，在维持肾小球和管周毛细血管微血管系统中起关键作用[12]。VEGF-A表达于足细胞和肾小管上皮细胞，参与系膜细胞和内皮细胞的增殖、分化，维持肾单位滤过屏障完整性。贝伐珠单抗的作用靶点是VEGFR-A,引起肾脏不良反应主要表现为蛋白尿、高血压、肾功能异常及血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy,TMA)[13-14]。其中高血压与蛋白尿是最常见的贝伐珠单抗肾毒性表现，TMA是最为严重的肾毒性表现，临床表现为微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及器官受累，其中的机制并不明确[10-11,13]。

高血压是抗VEGF常见的不良反应，它是一种持续的动脉血压升高，通常无症状，但未经治疗的HTN可导致心血管并发症，各级别的高血压发生率11%～43%左右[10]。低剂量贝伐珠单抗高血压的发生率为2.7%～32%,高剂量贝伐珠单抗的高血压发生率为17.6%～36%。其中3～4级高血压不良反应发生率为1.8%～22%,5级高血压未见报道[15-16]。贝伐珠单抗引起的高血压为继发性高血压，可能引起它的危险因素包括高龄、合并有高血压病史、肥胖、糖尿病、冠心病、血脂异常[4,7]。接受贝伐单抗后血压升高的时间各不相同，毒性是剂量依赖性的，据报道，与接受低剂量(<10mg/kg)贝伐单抗治疗的患者相比，接受高剂量(≥10mg/kg)贝伐单抗治疗的患者的所有级别HTN风险增加了7.5倍[17]。患者一般在贝伐珠单抗治疗开始后4～12个月发生率较高，贝伐珠单抗致高血压一般发生在首剂给药后4～6周[6]。本研究发现患者出现高血压多发生在贝伐珠单抗治疗后20周后，而且部分研究表明高血压出现是胶质瘤患者使用贝伐珠单抗疗效的[13]指标之一[18-19]。本研究中1级高血压发生率28.1%,2级高血压不良反应发生率为61.3%,3级高血压不良反应为10.6%,无4～5级高血压。

蛋白尿是贝伐珠单抗另一常见肾脏相关不良反应，研究表明其发生率与贝伐珠单抗的使用剂量、持续时间、肿瘤病理类型、合并使用肾毒性药物、肾脏基础疾病、年龄等因素有关[18-19]。蛋白尿发生率在不同的研究中报道的数据不一，约为21%～63%,多数为无症状蛋白尿，3级蛋白尿发生率2.4%。在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，2～3级高血压患者中有54%同时伴有2～3级蛋白尿；0～1级高血压患者中有16%伴有蛋白尿[10,12,14]。本研究中蛋白尿1级蛋白尿发生率85%,2级蛋白尿发生率13.1%,3级蛋白尿发生率1.9%。

尽管使用抗VEGF药物出现肾脏损害的发生率较高，1～2级高血压及蛋白尿的出现可能并未引起肿瘤医生的重视，患者出现3级以上高血压或者3级蛋白尿(肾病综合征)时，很少有患者进行肾活检，目前个别病例报道的贝伐珠单抗相关肾损害病理改变多为局限于肾脏的TMA[13,20]。

通常情况下，对于贝伐珠单抗导致的高血压，大多数情况下无症状，且口服降压药治疗均可有效控制。口服降压药物，目前多个研究推荐血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和钙通道阻滞剂。对于无法控制的高血压或发生高血压危象患者，应永久停用贝伐珠单抗治疗[6-7]。抗VEGF药物在用药过程中需监测血压及尿常规，如发现血压升高及蛋白尿，多项研究推荐首选血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，如出现蛋白尿<2g/24h可继续原方案化疗，蛋白尿≥2g/24h应暂停用药，如出现肾病综合征则应永久停用该药物[10,14,20]。

本研究中，观察晚期结直肠癌、肺癌、卵巢癌/宫颈癌、肝细胞癌患者贝伐珠单抗引起高血压、蛋白尿的肾毒性严重性及黄葵胶囊、缬沙坦联合治疗对于该不良反应的疗效，发现黄葵胶囊联合缬沙坦能显著改善贝伐珠单抗引起的高血压及蛋白尿，这在临床上值得推广。

参考文献:

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基金资助:江西省中医药管理局科技计划课题基金项目(编号:2021B327);江西省肿瘤医院“五层次人才”基金项目(编号:WCDJ2024QH01);

文章来源:邓皇英,邱志敏,吴娟,等.黄葵胶囊联合缬沙坦降低贝伐珠单抗肾毒性的临床疗效观察[J].实用癌症杂志,2024,39(09):1524-1528.