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分析成年人类免疫缺陷病毒感染者/艾滋病患者长期抗病毒治疗后免疫功能重建情况

2020-06-22 687 上传者：管理员

摘要：背景抗逆转录病毒治疗（ART）使人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者/艾滋病（AIDS）患者寿命得以延长，但ART后患者长期免疫功能重建状态数据有限。近年来CD4+T淋巴细胞（简称CD4细胞）：CD8+T淋巴细胞（简称CD8细胞）比值（CD4∶CD8比值）作为免疫状态评估的重要指标之一，准确了解患者ART后免疫重建情况至关重要，为临床医师管理及治疗提供可供参考的指标。目的探讨HIV感染者/AIDS患者ART后免疫功能重建情况。方法连续收集2014年7月就诊于成都市公共卫生临床医疗中心感染科门诊，并使用替诺福韦酯（TDF）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV）方案完成ART 48个月的HIV感染者/AIDS患者98例，分析基线及ART 6、12、24、36、48个月免疫标志物变化，对观察终点CD4∶CD8比值进行相关性分析。结果基线、ART 6、12、24、36、48个月，患者CD4细胞计数、CD8细胞计数、CD4细胞恢复率、CD4∶CD8比值、CD4∶CD8比值正常化、多重T细胞重建所占比例比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。基线CD4细胞计数≤200、201～349、≥350个/μl患者中，不同基线及各随访时间点CD4∶CD8比值比较，差异均有统计学意义（P<0.001）；不同基线及各随访时间点CD4∶CD8比值正常化比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。ART 48个月，CD4细胞计数≥500个/μl、CD4∶CD8比值正常化、多重T细胞重建分别占59.8%(58/97）、22.7%(22/97）、19.6%(19/97）。ART 48个月后，CD4∶CD8比值与基线CD4细胞计数（rs=0.269,P=0.01）、基线CD4∶CD8比值（rs=0.592,P<0.01）呈正相关，与基线CD8细胞计数（rs=-0.355,P<0.01）呈负相关，与年龄（rs=0.129,P=0.21）、HIV确诊至ART启动时间（rs=-0.141,P=0.17）、HIV-RNA病毒载量（VL)(rs=0.145,P=0.15）无关。结论长期ART成功的HIV感染者/AIDS患者仍存在免疫功能重建不良。CD4∶CD8比值与基线免疫水平相关，未来仍需大样本长时间的研究。

关键词：
CD4阳性
HIV 获得性免疫缺陷综合征
人类免疫缺陷病毒
免疫功能重建
淋巴细胞 CD4-CD8比值
淋巴细胞:CD8
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人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）感染/艾滋病（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）导致CD4+T淋巴细胞（简称：CD4细胞）减少，CD4细胞呈渐进性耗竭，同时伴随CD8+T淋巴细胞（简称：CD8细胞）的激活[1]。抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy,ART）可有效地控制HIV复制，使其免疫重建或者恢复，但CD4细胞的恢复通常伴随CD8细胞活化，CD4∶CD8比值仍呈倒置状态[1]。低CD4∶CD8比值与免疫衰老和持续的免疫激活相关，可能是潜在的非AIDS相关疾病，包括心血管疾病、肾脏疾病、认知障碍和癌症等重要影响因素。考虑CD4∶CD8比值非正常化（<1.0）对健康的潜在影响，且国内对HIV感染/AIDS患者长期ART后免疫重建变化研究有限[2-3]。本研究分析长期使用替诺福韦酯（TDF）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV)ART方案的患者免疫重建情况，以积累重要的研究数据，更好地指导临床实践。

1、对象与方法

1.1研究对象

连续收集2014年7月就诊于成都市公共卫生临床医疗中心感染科门诊，并使用TDF+3TC+EFV方案完成ART 48个月的HIV/AIDS患者98例，患者年龄均>18岁。排除标准：（1）无基线CD4、CD8细胞计数；（2）各随访点死亡、失访以及更换方案；（3）有高血压、糖尿病、心脏病、慢性肝病、慢性肾病等病史；（4）妊娠及哺乳期妇女。

1.2研究方法

收集患者基线以及ART 6、12、24、36、48个月临床资料和实验室数据，包括：性别、年龄、感染途径、HIV确诊至ART启动间隔时间、体质量、身高、体质指数（BMI,kg/m2）通过计算所得=体质量/身高2、CD4细胞计数、CD8细胞计数、血浆HIV-RNA病毒载量（VL）。采用美国BD公司流式细胞仪FACS Calibur及配套试剂盒检测T淋巴细胞亚群；采用美国雅培公司Abbott Real Time M2000sp病毒定量检测仪及配套试剂检测血浆VL,<40 copies/ml为检测下线（病毒学抑制）。

1.3免疫重建标志物

CD4细胞恢复定义为：≥500个/μl;CD4∶CD8比值正常化定义为：≥1.0[4]，多重T细胞重建：CD4≥500个/μl+CD4细胞百分比≥29.00%+CD4∶CD8比值≥1.0。

1.4统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计量资料使用Kolmogorov-Smirnov检验其正态性。非正态分布的计量资料以M(P25,P75）表示，治疗前后比较采用Wilcoxon或Mann-Whitney U秩和检验；计数资料分析使用χ2检验；采用Spearman相关分析进行相关性研究。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1基本情况

98例患者中，男93例，女5例；年龄20～52岁，中位年龄28(24,32）岁，20～50岁97例（99.0%）；男同性69例（70.4%);BMI 15.6～26.8kg/m2，中位BMI 20.8(19.0,23.3)kg/m2;60例（61.2%)HIV确诊至ART启动间隔时间≤6个月，74例（75.5%）≤12个月，24例（24.5%)>12个月。

2.2 ART后T细胞标志物变化及重建情况

2.2.1基线及各随访时间点CD4细胞计数、CD8细胞计数、VL变化

基线、ART 6、12、24、36、48个月，患者CD4细胞计数、CD8细胞计数、CD4细胞恢复率比较，差异均有统计学意义（P<0.05，见表1）。基线VL为120～1 700 000 copies/ml，中位VL为38 550(17 675,97 425)copies/ml,ART 48个月均达病毒学抑制。

2.2.2基线及各随访时间点CD4∶CD8比值、多重T细胞重建变化

基线、ART 6、12、24、36、48个月时，患者CD4∶CD8比值、CD4∶CD8比值正常化、多重T细胞重建所占比例比较，差异均有统计学意义（P<0.05，见表2）。ART 48个月，CD4∶CD8比值正常化中，分别有14例（63.6%）、16例（72.7%）患者从HIV确诊至ART启动时间<6、12个月。

表1基线及ART后各随访时间点CD4、CD8细胞计数变化情况（n=98)

2.2.3各随访时间点不同CD4细胞分层CD4∶CD8比值变化

将基线CD4细胞计数按照≤200、201～349、≥350个/μl进行分层。基线时，不同基线CD4细胞分层患者CD4∶CD8比值比较，差异有统计学意义（P<0.05);ART 6、12、24、36、48个月时，不同CD4细胞分层患者CD4∶CD8比值比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。CD4细胞计数≤200、201～349、≥350个/μl患者中，不同基线及各随访时间点CD4∶CD8比值比较，差异均有统计学意义（P<0.001，见表3）。

ART 6、12、24、36、48个月时，不同CD4细胞分层患者CD4∶CD8比值正常化比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。CD4细胞计数≤200、201～349、≥350个/μl患者中，不同基线及各随访时间点CD4∶CD8比值正常化比较，差异均无统计学意义（P>0.05，见表4）。

2.3 ART 48个月后CD4∶CD8比值相关性分析

ART 48个月后，CD4∶CD8比值与基线CD4细胞计数（rs=0.269,P=0.01）、基线CD4∶CD8比值（rs=0.592,P<0.01）呈正相关，与基线CD8细胞计数（rs=-0.355,P<0.01）呈负相关，与年龄（rs=0.129,P=0.21）、HIV确诊至ART启动时间（rs=-0.141,P=0.17）、VL(rs=0.145,P=0.15）无关。

表2基线及ART后各随访时间点CD4:CD8比值、CD4:CD8比值正常化、多重T细胞重建变化情况（n=98)

表3 CD4细胞分层（≤200、201～349、≥350个/μl）后，基线及各随访时间点CD4:CD8比值比较[M(P25,P75)]

表4 CD4细胞分层后，基线及各随访时间点CD4:CD8比值正常化比较[n(%)]

3、讨论

病毒学抑制和CD4细胞免疫反应是HIV感染者/AIDS患者管理的重要目标[5]。除CD4细胞外，CD4∶CD8比值是HIV感染/AIDS相关疾病发病率和死亡率的独立风险因素[3,6]。CD4∶CD8比值是持续性免疫激活、炎症、衰老的评价指标之一，甚至可作为HIV存储库的替代指标[7]。本研究长期随访结果表明，随着ART时间的延长，患者病毒学均处于抑制状态，超过1/2(59.8%）的患者CD4细胞恢复正常，但仅22.7%的患者CD4∶CD8比值达正常化，19.6%的患者达多重T细胞重建。

本研究结果显示，随着ART时间推进，CD4、CD8细胞呈进行性和相反的方向变化，而ART后12个月之前的变化斜率大于12个月之后，CD4∶CD8比值持续增加，但随着抗病毒治疗时间的推进，增加逐渐减少。提示早期ART患者免疫重建功能明显，而随着时间的推进免疫重建速度降低，可能是T细胞亚群的稳态作用结果。LEUNG等[8]以初治的4 206例患者作为研究对象，中位数随访时间为36个月，仅有7.20%的患者CD4∶CD8比值正常化。本研究结果显示，ART 36个月后，18.4%的患者CD4∶CD8比值达正常化。MUSSINI等[9]进行的一项为期2年的观察性研究显示，基线CD4∶CD8比值中位数为0.39,12.00%的患者达标准化，ART 12、24个月CD4/CD8达正常化分别为4.40%、11.50%，本研究结果高于上述研究（12.2%、14.9%），研究对象、ART方案可能是导致结果不一致的原因之一。

MÉNDEZ-LAGARES等[10]以基线CD4细胞计数<200个/μl且经ART 2年后病毒学抑制的HIV感染者/AIDS患者作为研究对象，结果显示，与CD4细胞计数≥250个/μl组相比，CD4细胞计数<250个/μl组的患者纯真CD4细胞显著降低，其活化（CD-28CD+57表达T细胞）、衰老（HLA-DR+表达T细胞）和增殖标志物（Ki67+表达T细胞）均较高，同时后者效应记忆CD4细胞和效应记忆RA+CD4细胞表达增加，此外，CD4细胞亚群的因素，如残余病毒血症高，未感染细胞凋亡增加，继发性淋巴组织分布不足，外周增殖能力较差（胸腺功能下降）也影响比值正常化，目前机制尚不清楚。HUGHES等[11]进行的一项为期15年的随访研究发现，CD8细胞计数呈下降趋势，仅基线CD4细胞计数>200个/μl的患者CD4∶CD8比值达到正常化（>1）。基线CD4细胞越高，恢复正常的时间越短，表明CD4∶CD8正常化与基线CD4细胞密切相关。同样，LU等[12]研究结果显示，CD4∶CD8比值与患者基线CD4水平密切相关，该研究显示患者基线CD4细胞计数<200个/μl,ART后CD4∶CD8比值不能恢复正常。本研究结果显示，与基线CD4细胞计数≤200个/μl组相比，各随访时间点CD4细胞计数201～349个/μl组、≥350个/μl组CD4∶CD8比值正常化比例较高，但无明显差异，造成研究结果差异的可能原因是样本量大小、观察研究的时间不一致。

本研究显示，CD4∶CD8比值与基线CD4细胞、基线CD4∶CD8比值、基线CD8细胞相关，与TORTI等[4]和SERRANO-VILLAR等[2]研究结果一致。LEUNG等[8]研究显示，HIV感染者/AIDS患者早期启动或者CD4细胞计数较高时启动ART,CD4∶CD8比值可早期达正常化。SERRANO-VILLAR等[2]和THORNHILL等[13]结果表明，无论HIV感染者/AIDS患者基线CD4细胞计数高低，早期ART明显增加了CD4∶CD8比值正常化的可能性。本研究中HIV确诊至ART启动间隔时间与CD4/CD8正常化无明显相关性，研究人群、样本量、ART方案、研究时间的差异可能是造成结果不一致的原因，但本研究中，ART 48个月时，CD4∶CD8比值正常化中分别有63.6%(14/22）、72.7%(16/22）的患者从HIV确诊至ART启动间隔时间<6、12个月。本研究显示ART 6个月后，10.2%的患者CD4∶CD8比值正常化，而THORNHILL等[13]研究显示，感染HIV病毒6个月内开始治疗，45.0%的患者CD4∶CD8比值达正常化，提示早期启动ART的患者更容易达标准化。MASIÁ等[1]研究结果显示，年龄越大，CD4∶CD8比值越低，而本研究显示CD4∶CD8比值与年龄无相关性。

目前对于HIV病毒储存库的最佳测量方法仍缺乏共识，SPARTAC研究中一部分个体的分析发现，HIV-1 DNA与CD4∶CD8比值呈负相关[14]。同样LU等[12]研究显示，在临床实践中，CD4∶CD8比值不仅可用于监测免疫功能障碍，且可作为评估病毒库大小的重要指标。因此，CD4∶CD8比值可能更好的预测HIV病毒储存库，作为未来一个有价值的标志物。本研究中长期病毒学抑制的患者，绝大多数HIV感染/AIDS患者CD4∶CD8比值、多重T细胞重建均未达正常，处于免疫尚未重建状态，为临床医师管理及治疗提供可供参考的指标，未来仍需更多大样本、长时间的临床研究。

本研究创新点：

1.人类免疫缺陷病毒感染（HIV）/艾滋病（AIDS）患者长期抗病毒治疗后免疫重建功能（尤其是CD4:CD8比值≥1.0）在国内的研究非常有限；

2.本研究随访时间长达4年，国内尚缺乏关于长时间抗病毒治疗后的免疫重建功能的研究；

3.本研究结果提示长期抗逆转录病毒治疗（ART）成功的HIV/AIDS患者仍存在免疫功能重建不良，CD4:CD8比值与基线免疫水平呈正相关，可为临床医师管理及治疗提供参考。

谭清,周仲辉,严冬梅,刘欢霞,何盛华.成年人类免疫缺陷病毒感染者/艾滋病患者长期抗病毒治疗后免疫功能重建分析[J].中国全科医学,2020,23(23):2918-2922.

基金:成都市卫生和计划生育委员会科研项目(2017100).