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小儿手足口病应用干扰素联合炎琥宁治疗的疗效及其对核因子-κB和炎症因子水平的影响
摘要：目的:探讨干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病的疗效及其对核因子-κB(NF-κB)和炎症因子水平的影响。方法:选取2017年1月至2019年2月海口市第三人民医院收治的小儿手足口病患儿94例，按随机数表法分为对照组和观察组各47例，对照组给予干扰素治疗，观察组在对照组治疗基础上给予炎琥宁治疗，分析两组患儿临床疗效，比较两组患儿治疗前后NF-κB和炎症因子水平的差异。结果:治疗后观察组总有效率(93.62%)高于对照组(78.72%)，差异有统计学意义(P<0.05);观察组退热时间、疱疹消退时间、食欲好转时间和住院时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患儿NF-κB、白细胞介素-10(IL-10)、IL-17、神经特异性烯醇化酶(NSE)、血管内皮生长因子(VEGF)水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组NF-κB、IL-10、IL-17、NSE、VEGF水平低于对照组(P<0.05)。结论:干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病可降低NF-κB、IL-10、IL-17、NSE、VEGF表达水平，改善临床症状，缩短病程。
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手足口病是儿童常见感染性疾病，由肠道病毒感染所致，以手、足、口、臀部散在的疱疹、斑丘疹为特征性表现，多数患儿无症状或为轻症，一段时间后可自愈，少数患儿可进展为重症手足口病，出现心肌炎、脑膜炎、下肢急性迟缓性瘫痪等并发症，并引起多器官功能衰竭、死亡[1]。目前，临床多采用抗病毒、调节免疫等治疗，利巴韦林等广谱抗病毒药物疗效确切，但单独应用时疗效并不十分理想[2]。
干扰素可促进淋巴细胞增殖，促进免疫细胞产生抗病毒蛋白因子，阻断病毒DNA复制[3]。炎琥宁注射液是从中药穿心莲中提取出的活性物质，具有抗菌、抗病毒作用，早期可抑制毛细血管通透性增高，防止肺水肿发生，并调节肾上腺素释放，在病毒性呼吸道感染中应用较多[4]。本研究探讨了干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病的疗效，为临床治疗提供参考。
1、资料和方法
1.1一般资料
选取2017年1月至2019年2月海口市第三人民医院收治的小儿手足口病患儿94例，采用随机数表法分为对照组和观察组各47例。对照组男25例，女22例，年龄5个月～7岁6个月，平均(2.82±0.51)岁，病程1～7(3.97±1.04)d;观察组男24例，女23例，年龄5个月～7岁5个月，平均(2.88±0.48)岁，病程1～7(4.01±0.97)d。纳入标准:(1)符合《手足口病诊疗指南(2010年版)》[5]中的诊断标准;(2)年龄5个月～7岁6个月;(3)无神经系统受累表现;(4)发病至住院前未接受其他药物治疗;(5)患儿家属均签署知情同意书。排除标准:(1)肝、心、脑、肾等重要器官功能障碍;(2)精神疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病;(3)合并细菌或支原体感染;(4)对本研究药物过敏。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合2013年修订的《世界医学协会赫尔辛基宣言》要求。
1.2方法
两组患儿均给予抗病毒、退热等对症支持治疗，在此基础上对照组给予重组人干扰素a1b(北京科兴生物制品有限公司)100万IU肌肉注射，1次/天，观察组在对照组治疗基础上给予炎琥宁(重庆药友制药有限责任公司)10mg/kg加入5%葡萄糖注射液静脉滴注，1次/天。两组患儿均连续用药5d。观察两组患儿退热时间、手足口疱疹消退时间、食欲好转时间、住院时间及不良反应发生情况。
1.3检测方法
分别于治疗前、治疗5d后抽取空腹静脉血，以转速3000r/min、离心半径8cm、离心时间10min分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清核因子-κB(NF-κB)、白细胞介素-17(IL-17)、IL-10、神经特异性烯醇化酶、血管内皮生长因子水平。检测仪器为美国HyperionMRⅢ型酶标仪，试剂盒由北京中杉金桥生物技术有限公司生产。
1.4疗效判断标准
显效:治疗5d后，患儿体温恢复正常，临床症状消失，皮疹消退，生命体征稳定;有效:治疗5d后，患儿体温基本正常，症状有所改善，皮疹消退，无新皮疹出现;无效:治疗5d后，患儿临床症状未改善甚至加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.5统计学方法
应用SPSS19.0统计学软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2、结果
2.1两组患儿临床疗效比较
观察组总有效率(93.62%)高于对照组(78.72%)，差异有统计学意义(χ2=4.374,P<0.05)，见表1。
表1两组患儿临床疗效比较
2.2两组患儿症状改善时间及住院时间比较
观察组退热时间、手足口疱疹消退时间、食欲好转时间、住院时间均短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。
表2两组患儿症状改善时间及住院时间比较
2.3两组患儿治疗前后NF-κB、炎症因子及NSE、VEGF水平比较
治疗前两组患儿NF-κB、IL-10、IL-17水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组NF-κB、IL-10、IL-17水平均低于对照组(P<0.05)。治疗前两组患儿NSE、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组NSE、VEGF水平低于对照组(P<0.05)。见表3。
表3两组患儿治疗前后NF-κB、炎症因子及NSE、VEGF水平比较
2.4不良反应
两组患儿用药期间均未发生肝肾功能异常、心电图异常、胃肠道反应等不良反应。
3、讨论
手足口病的发病机制尚未完全明确，可能与肠道柯萨奇病毒感染后在体内大量复制引起细胞破坏有关，病毒引起免疫功能紊乱、细胞因子水平异常也参与病变过程[6]。手足口病患儿病程初期可出现手、足、口、臀部的疱疹、斑丘疹，多数患儿在数日后皮损消退，症状自愈，也有部分患儿可出现泛发性丘疹、心肌炎、肺水肿、脑膜炎等并发症，严重时可致死亡[7]。目前临床多采用抗病毒等综合治疗，以促进皮疹消退、防止并发症发生为主要目标[8]。
干扰素是一种内源性活性蛋白质，主要由淋巴细胞、单核细胞合成，参与细胞生长、分化、免疫调节、抗病毒等生理过程[9]。重组人干扰素α1b具有与内源性干扰素相似的结构和生理功能，可调节机体免疫功能，增强自身抗病毒能力，对手足口病患儿的预后有益，在临床上应用较多。但重组人干扰素α1b可能引起发热、乏力、肌肉疼痛、头痛等流感样症状，还可引起轻度骨髓抑制，在一定程度上增加了患儿的痛苦，因此不宜长期、大量使用[10,11]。目前，临床一直致力于寻找有效性和安全性均较高的联合治疗方案。
中医药在手足口病的治疗中具有悠久历史。中医学理论认为，手足口病属于“火毒”“疫毒”等范畴，其基本病机为外感疫毒，导致湿热内蕴、心火炽盛，心经之火上蒸于口舌而发为疱疹。《黄帝内经》提示治疗应以清热解毒、凉血祛湿为原则[12]。穿心莲是爵床科植物穿心莲的全草，具有清热解毒、消肿止痛之功效[13]。炎琥宁是从穿心莲中提取的穿心莲内酯类成分，有临床研究已证实其对病毒引起的呼吸道感染疗效较好[14]。本研究结果显示，采用干扰素联合炎琥宁治疗手足口病的总有效率高于单用干扰素，退热时间、手足口疱疹消退时间、食欲好转时间、住院时间均短于单用干扰素。提示干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病可促进临床症状消失，缩短病程，提高临床疗效。考虑是因为干扰素可增强机体免疫细胞活性及自身抗病毒能力[15];炎琥宁中的穿心莲内酯被誉为天然抗生素，可灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒，通过抑制肠道柯萨奇病毒缓解手足口患儿病情，促进临床症状消退。此外，穿心莲内酯还可抑制早期毛细血管通透性增加，减少炎性渗出，特异性兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进肾上腺皮质激素合成，并可灭活病毒[16]，缩短病程，防止发生严重的并发症。两药联合应用可通过不同作用途径发挥协同作用，促进病毒灭活，防止炎症扩散。
有研究[17]表明，过度免疫炎症反应在重症手足口病患儿并发症的发生过程中发挥着重要作用。NF-κB是真核细胞重要的转录调节因子，参与细胞信息传递、神经塑形、神经变性和神经发育，是炎症级联反应的重要始动因子[18]。IL-10是一种具有免疫刺激、免疫抑制双重作用的炎症因子，高表达时可反映机体炎症反应程度加重[19]。IL-17是由Th17细胞分泌的促炎因子，与受体结合后诱导内皮细胞、上皮细胞、纤维细胞分泌大量促炎因子，加重局部炎症反应[20]。NSE是神经系统损害的敏感标志物，VEGF在脑部损伤中具有重要作用，与受体结合后可增加血管通透性，损害血脑屏障[21,22]。手足口病患儿血清NSE、VEGF水平升高往往预示着发生脑膜炎、脑炎等神经系统并发症。本研究结果显示，采用干扰素联合炎琥宁治疗的患儿治疗后NF-κB、IL-10、IL-17、NSE、VEGF水平低于单用干扰素。提示干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病可减轻炎症反应程度，防止病情进展和并发症发生。考虑是因为炎琥宁可较好地灭活病毒，抑制其引起的过度免疫炎症反应，减少NF-κB、IL-10、IL-17等炎症因子表达，促使毛细血管通透性增加、炎症性渗出等得以控制，并激发肾上腺皮质功能发挥自身抗病毒作用，从而抑制炎症级联反应，使脑膜炎、脑炎等神经系统并发症发生率降低。
综上所述，干扰素联合炎琥宁治疗小儿手足口病可降低NF-κB、IL-10、IL-17、NSE、VEGF的表达水平，改善临床症状，缩短病程。
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