儿科呼吸系统反复感染是儿科常见病,严重影响儿童的健康成长。患儿机体免疫力低下是患病的主要原因。匹多莫德(Pidotimod)作为一种人工合成的具有口服生物活性的免疫调节剂,能调节、加强并恢复身体的免疫功能,为呼吸系统感染常用药品。近年来,国内外对匹多莫德治疗儿科呼吸系统感染已经进行了大量的临床研究。李汶睿等[1]对匹多莫德预防儿童急性呼吸道感染的疗效和安全性进行了系统评价,结果显示匹多莫德可显著降低儿童急性呼吸道感染和发热的发生率,不良反应及并发症发生率低,未观测到严重不良反应的发生。易秋莎等[2]对儿童使用匹多莫德的有效性进行了系统评价,结果显示匹多莫德对反复呼吸道感染、哮喘、手足口等疾病患儿可能有效,可降低疾病复发率、缓解疾病相关症状。然而,对匹多莫德治疗儿科呼吸系统反复感染的有效性和安全性的系统评价却十分有限。因此,系统评价匹多莫德对儿科呼吸系统反复感染的有效性和安全性,为临床提供循证医学参考非常必要。

1、资料与方法

1.1文献筛选标准

纳入标准:儿科就诊的(2～18周岁)呼吸系统反复感染患者;治疗组给予匹多莫德(包括普利莫、万适宁、谱乐益、芙露饮)治疗,对照组给予安慰剂、空白对照或基础治疗,使用匹多莫德的剂型、剂量不限。结局指标:有效性指标中结局指标包括有效率;再感染持续时间;再感染次数;发热消退时间;咳嗽消失时间;肺部啰音消失时间;扁桃体肿大消失时间;安全性指标为不良反应的发生率;研究类型为随机对照临床试验(RandomizedControlledTrials,RCTs)。

排除标准:⑴结局指标数据无法提取的文献;⑵入组时患者还伴有其他呼吸道疾病或免疫系统疾病;⑶重复的文献。

1.2文献检索

计算机检索中国知网数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(维普)、万方数据知识服务系统、PubMed、Cochranelibrary以及InternationalPharmaceuticalAbstract(IPA)数据库建库至2019年8月1日的相关文献资料。

中文检索词:

#1匹多莫德或普利莫、万适宁、谱乐益、芙露饮

#2儿科或儿童或患儿

#3呼吸系统反复感染

检索策略:#1AND#2AND#3

英文检索词:

#1PidotimodORAdimodORFuluyinORPolimodORPuLeYiORWanShiNing

#2pediatricORchildORchildren

#3recurrentrespiratorytractinfections

检索策略:#1AND#2AND#3

1.3文献筛选与数据提取

由两名研究者(郑金华和陈大鹏)对检索得到的文献进行独立分析。第一阶段先对检索到的文献进行分类汇总,通过EndnoteX9软件查重及人工查重,剔除重复文献;第二阶段对于所有文献的摘要进行分析,筛选出结果;第三阶段对于第二阶段得到的文献进行全文分析,确定最终纳入文献。过程如遇分歧,则与第三位研究者(曾真)讨论决定。提取资料内容:第一作者、发表年份、研究对象年龄、样本量、干预措施、对照试验、疗程、随访时间、有效率、再感染持续时间/d、再感染次数、发热消失时间/d、咳嗽消失时间/d、肺部啰音消失时间/d、扁桃体肿大消失时间/d、不良反应发生率。

1.4文献质量评价

质量评价依据Cochrane手册5.1.0的RCT偏倚风险评估工具采用RevMan5.3软件进行评价,评价条目包括:随机序列产生、盲法(研究者、受试者)、盲法(结果评价者)、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源共7项,分别用低风险(Lowrisk)、未知(Unclearrisk)、高风险(Highrisk)对纳入的每项研究逐一描述。

1.5统计分析方法

采用RevMan5.3软件对结局指标进行Meta分析。异质性检验:采用卡方检验和I2值分析各研究间统计学异质性,若P值≥0.10,且I2≤50%,认为多个研究的异质性较小,采用固定效应模型合并统计量。若P值小于0.10,I2大于50%。查找异质性来源进行分析,必要时采用亚组分析、敏感性分析。排除明显的临床异质性后采用随机效应模型进行分析。

合并统计量:总有效率、不良反应发生率采用比值比OR(OddsRadio)及其95%置信区间(CI)为效应分析的统计量。再感染持续时间、再感染次数、发热消失时间、咳嗽消失时间、肺部啰音消失时间、扁桃体肿大消失时间采用标准均数差SMD及其95%置信区间(CI)为效应分析的统计量。

合并统计量的检验:u检验(Ztest)得到该统计量下的P值。若P小等于0.05,且95%CI区间未包含无效值,说明试验组与对照组该合并效应值的差异有统计学意义;反之,视为试验组与对照组该合并效应值的差异无统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果

通过对上述数据库运用相关检索策略检索,检索到文献共计263篇,其中PubMed15篇、IPA5篇、Cochranelibrary15篇、CNKI102篇、万方数据库126篇,维普0篇,经过EndnoteX9查重及人工查重剩下117篇,其中中文101篇、英文16篇。对中英文文献进行摘要评价后排除13篇,纳入104篇,排除原因为疾病不符合纳入标准、治疗手段无法体现匹多莫德的治疗效果等。全文评价后纳入74篇,排除30篇,排除原因为非随机对照试验研究、数据资料丢失、其他疾病等不符合纳入标准的理由。

2.2纳入研究的基本信息

纳入的74篇文献中,英文6篇,发表于1994年-2014年,4篇研究地点在意大利,1篇为希腊,1篇为俄罗斯;中文68篇,发表于2013年之后。纳入的RCTs样本量从38到671不等。数据提取结果见表1。

表1纳入研究的基本信息

2.3文献质量评价

对纳入的74项RCTs的偏倚风险进行质量评价的结果显示,其中24项RCTs描述了随机序列产生的方法,包含随机数表法、抛硬币法、简单抽签法等,5项RCTs描述了分配隐藏,5项RCTs对研究者和受试者采取盲法,均未体现对结果测量者采取盲法,5项RCTs存在数据缺失,在74项RCTs中均未发现选择性报道的情况。具体评价结果如图1所示(偏倚风险图略)。

图1偏倚风险条形图

2.4Meta分析结果

对8个结局指标分别进行Meta分析,结果如下,详见表2。

表2匹多莫德治疗儿科呼吸系统反复感染有效性和不良反应Meta分析结果

2.4.1总有效率

70项研究[3,6,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76]报道了总有效率。共计6940例患者,其中试验组3478例,对照组3462例。统计学异质性检验显示不存在异质性(χ2=28.56,P=1.00,I2=0%),采用固定效应模型进行数据合并,结果显示两组差异有统计学意义(OR=4.98[4.20,5.90],P<0.00001),提示匹多莫德试验组总有效率优于基础治疗组(如图2所示)。

2.4.2再感染持续时间

35项研究[10,11,12,15,16,18,19,22,24,26,27,30,32,34,35,36,38,39,40,43,44,47,52,54,56,57,58,60,61,62,64,65,66,69,70]报道了再感染持续时间。共计3117例患者,其中试验组1564例,对照组1553例。统计学异质性检验显示P<0.00001,I2=93%。排除明显的临床研究异质性后,采用随机效应模型进行数据合并,结果显示两组差异有统计学意义(SMD=-2.93[-3.31,-2.55],P<0.00001),提示匹多莫德试验组再感染持续时间优于基础治疗组。

2.4.3再感染次数

39项研究[4,8,10,11,12,14,15,16,18,19,21,22,24,26,27,30,34,35,36,37,38,39,40,43,44,47,54,56,57,58,60,61,64,65,66,67,69,70,74]报道了再感染次数。共计3896例患者,其中试验组1949例,对照组1947例。统计学异质性检验显示P<0.00001,I2=96%。排除明显的临床研究异质性后,采用随机效应模型进行数据合并,结果显示两组差异有统计学意义(SMD=-3.00[-3.47,-2.52],P<0.00001),提示匹多莫德试验组再感染次数优于基础治疗组。

2.4.4发热消失时间

25项研究[6,8,12,18,20,24,30,32,33,35,40,41,42,43,44,45,47,49,50,54,57,60,66,74,75]报道了发热消失时间。共计3049例患者,其中试验组1516例,对照组1533例。统计学异质性检验显示P<0.00001,I2=98%。排除明显的临床研究异质性后,采用随机效应模型进行数据合并,结果显示两组差异有统计学意义(SMD=-2.06[-2.72,-1.39],P<0.00001),提示匹多莫德试验组发热消失时间优于基础治疗组。

2.4.5咳嗽消失时间

24项研究[6,9,12,14,18,20,24,27,32,35,36,40,41,42,43,44,45,47,49,50,54,57,74,75]报道了咳嗽消失时间。共计2636例患者,其中试验组1313例,对照组1323例。统计学异质性检验显示P<0.00001,I2=98%。排除明显的临床研究异质性后,采用随机效应模型进行数据合并,结果显示两组差异有统计学意义(SMD=-1.58[-2.28,-0.88],P<0.00001),提示匹多莫德试验组咳嗽消失时间优于基础治疗组。

2.4.6肺部啰音消失时间

24项研究[9,12,14,18,20,24,27,32,33,35,36,40,41,42,43,44,45,47,49,50,54,57,74,75]报道了肺部啰音消失时间。共计2065例患者,其中试验组1034例,对照组1031例。统计学异质性检验显示P<0.00001,I2=91%。发现一项研究[24]对该指标描述前后矛盾,指标真值存疑,剔除后I2=82%。对余下23项研究采用随机效应模型进行数据合并,共计1991例患者。结果显示两组差异有统计学意义(SMD=-1.95[-2.21,-1.69],P<0.00001),提示匹多莫德试验组肺部啰音消失时间优于基础治疗组。

2.4.7扁桃体肿大消失时间

12项研究[24,27,32,33,35,36,42,45,49,54,57,75]报道了扁桃体肿大消失时间。共计1091例患者,其中试验组547例,对照组544例。统计学异质性检验显示P<0.00001,I2=75%。排除明显的临床研究异质性后,采用随机效应模型进行数据合并,结果显示两组差异有统计学意义(SMD=-1.10[-1.36,-0.83],P<0.00001),提示匹多莫德试验组扁桃体肿大消失时间优于基础治疗组。

2.4.8不良反应发生率

21项研究[5,6,7,15,21,22,26,33,35,37,42,44,45,50,52,55,57,59,61,68,75]报道了不良反应发生率。共计2455例患者,其中试验组1227例,对照组1228例。统计学异质性检验显示χ2=14.68,P=0.04,I2=52%。发现一项研究[6]结论与其他相反,剔除后不存在异质性(χ2=0.92,P=0.99,I2=0%)。判断研究[6]为敏感性因素。剔除该项后采用固定效应模型进行数据合并,结果显示两组差异有统计学意义(OR=0.23[0.11,0.48],P<0.0001),提示匹多莫德试验组不良反应发生率低于基础治疗组(图3)。

图2森林图:总有效率

图3森林图:不良反应发生率

2.5发表偏倚评价

以总有效率为例,其在漏斗图中的分布存在左右不对称的情况,结果见图4。原因可能有以下两点:首先,存在一定的发表偏倚,由于多项研究未实施盲法、可能导致干预效果及测评带有主观性的情况;此外,疗程和随访时间不一致,导致结果有差异。

图4漏斗图:总有效率

3、讨论

从分析结果来看,匹多莫德可以减少RRI再感染持续时间,再感染次数,优化发热、咳嗽、肺部啰音、扁桃体肿大等症状,减少不良反应发生率,未见严重不良反应的报道。此外,英文文献的结局指标描述了两组患儿幼儿园缺勤率、中小学缺勤率、由于照顾患儿导致的父母工作缺勤率等,与中文研究的指标不同,且英文研究之间的指标亦不统一,无法定量评价。从描述来看,试验组的上述指标均优于对照组,与本评价的结论一致。纳入的中文文献对随机分配方法、分配隐藏、盲法的详细描述较少,个别研究[21,24,56]出现前后描述不一致的情形,多数研究对于临床研究结局指标的意义不够明确,导致研究结果质量不够高。从质量评价结果看出,纳入中文和英文文献对比分析发现,纳入的英文RCTs在随机分配方法、分配隐藏、盲法、患者初始资料描述等方面更为规范,值得国内该领域的临床研究参考。

纳入的英文文献主要来自于匹多莫德原研国意大利且发表时间较早。匹多莫德于1993年在意大利上市,但在美国FDA网站、欧盟药品管理局(EMA)网站均未查询到该药的批准信息。这可能也是该药临床试验相关英文文献较少的原因。近年来,匹多莫德制剂在我国临床应用较广,因此可查询到的临床试验研究相对较多,但本文纳入的中文研究多数样本量较小,有些还缺失对患者年龄的描述,也存在一定的偏倚风险。2018年3月,国家食品药品监督管理总局在发布的匹多莫德使用说明书的修订内容中添加了“三岁以下儿童禁用”的内容,结合本文的结果说明匹多莫德对于三岁以下儿童的安全性还有待更多高质量临床研究的确证。同年,国家食品药品监督管理总局又发布通知,通知多地省级食药监局尽快启动临床有效性试验,3年内将评价结果报送总局药品审评中心[77]。目前,在clinicals.gov网站查询到匹多莫德在儿童呼吸道反复感染应用的临床试验注册信息(NCT04322669)[78],该试验将于2020年5月31日在北京等15个中国城市进行,预期将于2021年9月完成。届时,其临床试验结果将为匹多莫德制剂的儿科临床应用以及说明书修订提供参考。

本研究也存在一定的局限性:⑴以检索的数据库而言,仅检索所在单位可以获取的数据库,可能遗漏了其他数据库及来源的文献;⑵未根据人种、年龄、疗程、随访时间、剂型、用法用量等进行亚组分析,未明确以上因素对结果可能造成的影响;⑶从质量评价的结果可知,所纳入的文献存在高异质性,未知风险偏倚比例高,同时在失访偏倚项中存在一定比例的高风险偏倚。因此,需要更多设计更完善的临床试验进一步研究。

4、结论

从本系统评价结果可见,匹多莫德在治疗呼吸系统反复感染的儿科病患中具备一定的有效性和安全性,然而,由于纳入的研究总体质量不高,其结果有待更广泛的高质量RCTs的验证。

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基金:福建省科技厅软科学项目(2017R0046).