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糖皮质激素致儿童股骨头坏死1例并高危因素文献分析

2022-03-30 133 上传者：管理员

摘要：目的:探讨儿童激素性股骨头坏死的高危因素及预防儿童激素性股骨头坏死的药学干预措施。方法:回顾分析1例长期大剂量使用糖皮质激素（GC）引发股骨头坏死的病例，通过查阅文献对患者的年龄、性别、激素使用剂量、基因多态性等因素进行分析，探讨患儿发生激素性股骨头坏死的高危因素以及预防儿童激素性股骨头坏死的药学干预措施。结果:年龄>10岁、每日使用大剂量激素治疗、接受激素冲击治疗是发生激素性股骨头坏死的高危因素。基因多态性与激素性股骨头坏死的相关性研究仍缺乏定论。为减少激素性股骨头坏死的发生，对于存在高危因素的患者应注意进行钙剂和维生素D的补充，必要时可考虑联用双磷酸盐预防治疗，但应注意进行相关的评估和用药监测。结论:年龄和糖皮质激素使用剂量是儿童激素性股骨头坏死的高危因素，对于存在高危因素的患者，应注意钙剂、维生素D以及双磷酸盐的补充。

关键词：
儿童疾病
用药监测
糖皮质激素
股骨头坏死
高危因素
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股骨头坏死可分为创伤性和非创伤性两大类，而糖皮质激素(GC)是导致非创伤性股骨头坏死的主要原因之一。目前国内外研究认为，儿童激素性股骨头坏死(SANFH)的发生可能与GC的用量、年龄、性别等有关，激素性股骨头坏死与基因多态性及基因突变的相关性研究也越来越多[1]。现回顾性分析1例系统性红斑狼疮患者长期大剂量使用GC出现股骨头坏死的病例，结合目前的研究现状，探讨儿童发生SANFH的高危因素以及预防儿童SANFH的药学干预措施。

1、病例资料

患儿，女，17岁11个月，2016年6月确诊为系统性红斑狼疮，给予甲泼尼龙冲击治疗(750mg×3d)后，皮疹及关节肿痛缓解，后给予醋酸泼尼松片(30mg,bid)和羟氯喹(100mg,bid)治疗原发病，GC逐渐减量。2018年1月10日因原发病活动，行甲泼尼龙冲击治疗(750mg×3d、250mg×3d),出院后用药调整为醋酸泼尼松片(60mg,qd)联合羟氯喹(100mg,bid)治疗原发病，维D钙咀嚼片(每片含钙300mg,维生素D3100IU,每日1粒，qd)预防骨质疏松。GC逐渐减量，但减量过程缓慢，于2018年6月调整治疗方案：吗替麦考酚酯分散片(0.75g,q12h)+醋酸泼尼松片(50mg,qd)(上海上药信宜药厂有限公司，5mg×100片/瓶，批号018180403)+羟氯喹(100mg,bid)治疗原发病，骨化三醇(0.25μg,qd)、维D钙咀嚼片(1粒，bid)预防骨质疏松，原发病控制较好，但激素无法减量，期间偶尔出现双侧踝及左膝疼痛，院外行关节X线片检查，未见骨质异常。

2018年9月初行利妥昔单抗注射液冲击2次(第一次用量500mg,第二次用量8.72mg/kg),出院后用药调整为吗替麦考酚酯分散片(0.75g,q12h)+醋酸泼尼松片(40mg,qd)+羟氯喹(100mg,bid)治疗原发病，骨化三醇(0.25μg,qd)、维D钙咀嚼片(1片，bid)预防骨质疏松，后外院门诊随访，激素逐渐减量，具体减量过程不详，至2019年2月泼尼松剂量减为20mg/d,期间原发病控制较好，但仍偶有双侧髋关节及膝关节疼痛，可自行缓解。2019年3月18日为评估病情来我院就诊，查体：T36.8℃,步态异常，面部未见明显红斑，全身皮肤未见皮疹，双侧膝关节及踝关节无肿胀。入院完善相关检查，系统性红斑狼疮疾病活动指数(systemiclupuserythematosusdiseaseactivityindex,SLEDAI)评分4分，原发病控制较好，骶髂关节、左髋关节、双侧膝关节MRI示多发骨质异常，无菌性骨梗死。临床诊断股骨头坏死。临床药师考虑SANFH可能，建议尽快减停GC,临床医师采纳建议，于3月25日加用甲氨蝶呤(15mg,qw),泼尼松调整为15mg/d,其他治疗不变，并转外院骨科进行了骨移植治疗，目前在康复训练中。患者原发病系统性红斑狼疮长期在我院门诊规律随访，病情平稳。

2、儿童发生SANFH高危因素的文献分析

SANFH是由于长期使用药理剂量的GC,影响骨组织细胞功能、内分泌系统、钙代谢等，破坏股骨头的局部血供，从而引起的以骨小梁和骨髓局部坏死为特征的疾病[2]。KawediaJD等[3]对急性淋巴细胞白血病患儿使用GC引起股骨头坏死的一项Meta分析显示，GC治疗方案为：诱导期使用泼尼松40mg/(m2·d),共使用4周，维持期(第1～6周、第10～16周)使用地塞米松12mg/(m2·d),在发生1级SANFH的风险因素分析中，年龄>10岁与1～10岁的患儿相比，具有更高的风险(OR=1.83,P=0.01);在发生2～4级SANFH的风险因素分析中，年龄>10岁与1～10岁的患儿相比具有更高的风险(OR=4.85,P<0.01)。BiddeciG等[4]进行的一项纳入495例儿童的临床试验，采用以大剂量GC为基础治疗方案的血液系统恶性肿瘤患儿，初始使用泼尼松60mg/(m2·d),疗程7d;诱导期使用泼尼松60mg/(m2·d),疗程28d;巩固期使用地塞米松20mg/(m2·d),疗程5d×3。研究发现，年龄>10岁与1～10岁的患儿相比具有更高的发生SANFH的风险(OR=13.25,P<0.01)。

目前也有研究提出，SANFH的发生率可能与性别具有一定的相关性，两项研究均认为女性患儿较男性患儿具有更高危趋势，但差异均无统计学意义[3,4]。目前普遍认为由于钙代谢异常引起的骨质疏松也可能会引起进一步的SANFH。VanStaaTP等[5]进行的一项回顾性研究，纳入244235例口服GC的患者，对照组为244235例未使用GC的患者，当每日的口服剂量<5mg时，接受GC的患者发生骨折的风险未见增加，只有当每日剂量>7.5mg时才有明显的骨折风险，每日剂量>20mg时，与对照组相比发生非椎体骨折的风险增加了70%。对GC的累积剂量及暴露时间进行研究，发现均与骨折的发生风险无明显相关性。王明超等[6]对系统性红斑狼疮患者并发股骨头坏死的临床相关因素分析显示，大剂量GC的冲击治疗也是高危因素。本例患儿年龄>10岁、接受甲泼尼龙冲击治疗3次，长期使用大剂量激素治疗，具有发生股骨头坏死的高危因素。

目前对于SANFH发生机制的研究主要为脂质代谢紊乱、血管内凝血功能失调、钙代谢异常所致骨质疏松等。随着基因组学的不断发展，也有越来越多的研究认为SANFH可能与影响脂质代谢、凝血纤溶系统、转运体的相关基因有关。多项Meta分析[7,8]认为，SANFH的发生与纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)(4G/5G)和三磷酸腺苷黏合转运体B1(ABCB1)(C3435T)的基因多态性有一定联系，PAI-1(4G/5G)基因的4G等位基因与5G等位基因相比，ABCB1(C3435T)基因的3435C与2335T相比，具有更高的发生SANFH的风险。但ChenX等[9]认为，与ABCB1(C3435T)基因相比，影响脂质代谢的载脂蛋白B(ApoB)的两个单核苷酸多态性(SNP)(rs693和rs1042031)与SANFH的相关性更高。

目前对于基因多态性与SANFH的相关性的研究，更倾向于受多种基因位点SNP的影响，但由于缺乏大样本的研究，易感基因及影响程度仍缺乏定论。本例患儿进行了PAI-1(4G/5G)和ABCB1(C3435T)的基因多态性监测，基因型为PAI-14G5G和ABCB1C3435T,均为杂合型，未携带高风险基因型，可能是由于PAI-1(4G/5G)基因和ABCB1(C3435T)对发生股骨头坏死的影响权重小所致，或者还受其他基因位点SNP的影响。

此外，有研究[2]表明，系统性红斑狼疮应用GC治疗的患儿中，股骨头坏死的发生率为14.5%。使用GC的系统性红斑狼疮患者发生股骨头坏死的风险高，但未使用GC的系统性红斑狼疮患者偶尔也会发生股骨头坏死[10],可能与雷诺现象及高脂血症等相关[11]。

综上所述，年龄>10岁、甲泼尼龙冲击治疗、长期使用大剂量激素治疗是该患儿发生激素性股骨头坏死的高危因素，原发疾病系统性红斑狼疮进一步增加了该患者激素性股骨头坏死的发生风险。

3、预防儿童激素性股骨头坏死的药学干预措施

对于股骨头坏死的治疗目前分为手术治疗与非手术治疗，其中非手术治疗主要有保护性负重、药物治疗、中医药治疗、物理治疗等方法[12]。药物治疗可选用双磷酸盐、他汀类药物、抗凝药及血管舒张剂等，但仍需进一步研究以确定其疗效。总体来讲，目前SANFH的治疗较为棘手，需重在预防，尽量避免大剂量或长疗程GC的使用。

对于必须使用GC的患者，因目前尚无预防SANFH的指南及共识，考虑骨质疏松是发生SANFH的重要机制之一[13],因此，对预期使用GC>3个月的患者，可根据2013年《糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识》的推荐，预防性的补充钙剂和维生素D制剂[14]。2019年《中国儿童钙营养专家共识》指出，2～11岁儿童平均每日钙摄入量<300mg,11～18岁儿童每日钙最高摄入量<380mg,达到推荐钙摄入量的人群仅有10%左右[15],结合我国的钙摄入量不足的现状，对于接受GC治疗的中国患儿更应注意钙剂补充。2017年美国风湿病学会对预期使用GC超过3个月的4～17岁儿童患者，推荐补充钙剂(1000mg/d)和维D制剂(600IU/d),以及改善生活方式[16]。本例患儿使用GC早期每日口服1粒维生素D咀嚼片(每片含钙300mg,维生素D3100IU),低于推荐剂量，因此钙摄入量不足也可能是该患儿发生SANFH的因素之一。

双磷酸盐对矿化骨具有高度亲和力，可以选择性的作用于骨骼，通过对破骨细胞的抑制，从而抑制骨吸收，发挥增强骨骼强度的作用，是成人中常使用的预防骨质疏松的药物。2017年美国风湿病学会指出，针对4～17岁儿童患者，如既往存在骨质疏松性骨折，GC剂量≥0.1mg/(kg·d),疗程≥3个月者，推荐口服双膦酸盐联合钙剂及维生素D治疗，优于单独应用钙剂及维生素D治疗[17]。2017年澳大利亚儿科内分泌组(APEG)发布《双磷酸盐在儿童及青少年中的使用指南》认为，双磷酸盐在儿童股骨头坏死中可以使用，虽然证据级别不高，但强烈推荐用于骨发育不全和骨质疏松伴有脊柱骨折或内面长骨骨折≥2次的患儿[14]。目前双磷酸盐在儿童中预防激素性骨质疏松仍具有争议，因其可能对儿童的骨骼发育带来长期不利的影响，及发生罕见但严重的颌骨坏死、急性肾衰等不良反应。因此使用双磷酸盐前应注意对肝肾功能、电解质水平(尤其是钙、镁、磷)、25-羟基维生素D、甲状旁腺激素、牙科等进行评估。本例患儿年龄>10岁，在早期MRI检查提示骨质异常时，如在补充充足的钙剂和维生素D制剂后仍不能有效纠正时，可考虑联用双磷酸盐预防治疗，但应注意进行相关的用药评估和监测。

4、结语

本文回顾分析了1例长期大剂量使用GC引发股骨头坏死的病例，通过查阅文献对该患儿发生SANFH的高危因素进行分析，发现年龄>10岁、每日使用大剂量GC治疗、接受GC冲击治疗均是SANFH的高危因素。对预期使用GC>3个月的患者，应定期评估，进行钙剂和维生素D的补充预防骨质疏松，必要时可加用双磷酸盐。对于SANFH的高危患者，应定期进行影像学检查，如发现骨质异常，可尽早给予干预。

参考文献:

[1]詹庆昊,胡文彬,周晟,等.激素性股骨头坏死的基因研究进展[J].中医药临床杂志,2018,30(12)16-20.

[2]徐敏,王毅鹏,彭丹,等.儿童股骨头缺血性坏死[J].国际病理科学与临床杂志,2010,30(2):166-170.

[6]王明超,韩晓静,刘鸣,等.系统性红斑狼疮患者并发股骨头坏死的临床相关因素分析[J].浙江医学,2018,40(22):2473-2476.

[13]高彦淳,冯勇,张长青.激素性股骨头坏死发生机制的研究进展[J].国际骨科学杂志,2018,39(4):231-234.

[14]中华医学会风湿病学分会.糖皮质激素诱导的骨质疏松诊治的专家共识[J].中华风湿病学杂志,2013,17(6):363-368.

[15]中华预防医学会儿童保健分会.中国儿童钙营养专家共识(2019年版)[J].中国妇幼健康研究,2019,30(3):262-269.

文章来源：李贝贝,姜志虎,孙华君,李志玲,刘红霞.糖皮质激素致儿童股骨头坏死1例并高危因素文献分析[J].儿科药学杂志,2022,28(04):15-18.