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糖皮质激素治疗早期支气管肺发育不良的应用价值

2022-03-30 137 上传者：管理员

摘要：目的:探讨应用糖皮质激素治疗早期支气管肺发育不良（BPD）的疗效及安全性。方法:回顾性分析2016年1月至2019年7月入住我院，胎龄≤30周且体质量≤1500g,生后28d不能撤离无创呼吸机和（或）脱氧的早期BPD患儿住院资料。按使用药物分为地塞米松（DXM）组24例、氢化可的松（HC）组37例及对照组50例。对照组患儿早期接受咖啡因预防呼吸暂停、限制液体量、呼吸支持、营养支持、存在感染时使用抗生素等常规治疗；HC组在常规治疗基础上给予氢化可的松琥珀酸钠，疗程10d;DXM组在常规治疗基础上给予地塞米松磷酸钠注射液，疗程9d。比较三组患儿的围产期因素、治疗过程及临床结局情况。结果:与对照组相比，DXM组和HC组患儿出生体质量较低，胎龄较小（P均<0.05）。矫正胎龄36周时，三组BPD比例比较差异无统计学意义（P均>0.05）,但DXM组总用氧时间短于对照组和HC组（P均<0.05）。结论:使用DXM或HC治疗早期BPD不能有效降低矫正胎龄36周时中重度BPD的比例，但应用DXM缩短了BPD患儿的用氧时间。

关键词：
低出生体质量儿
地塞米松
支气管肺发育不良
早产儿
氢化可的松
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随着极早产儿、极低出生体质量儿存活率的大幅提高，以支气管肺发育不良(BPD)为主的慢性呼吸道疾病发病率逐年增加[1]。BPD不但影响患儿的近期生存质量，还可能导致不同程度的远期后遗症[2],给家庭及社会带来严重的疾病负担。针对BPD的防治，尽管咖啡因、维生素A等多种药物及干细胞治疗被临床及实验室应用，但目前仍无有效且安全的药物被广泛认可[3,4,5,6,7]。炎症是BPD发生、发展的重要因素，糖皮质激素作为有效的抗炎药物，在BPD的防治中具有重要作用，但其导致的神经系统损害同样不可忽视[8]。因此，有学者建议预防性应用地塞米松(DXM)仅适用于生后7～14d仍需有创呼吸机治疗的患儿[9]。但糖皮质激素在BPD治疗中的使用时机、指征及激素种类的选择仍在不断探索中。

临床BPD诊断多采用2001年由美国国立卫生研究院(NICHD)制定的标准“患儿生后28d仍不能脱氧”,并根据矫正胎龄36周(出生胎龄<32周)或生后56d(出生胎龄≥32周)或出院时氧气使用和(或)呼吸支持情况进行分度[10]。近年来，有学者认为BPD患儿在矫正胎龄36周时所需的呼吸支持模式及氧气依赖程度能较好预测其远期呼吸道并发症发生风险[11]。有研究发现，出生胎龄<32周的早产儿，生后28dBPD的初始诊断率高达77%,其中约60%患儿在矫正胎龄36周时仍需呼吸支持和(或)氧气依赖(即中重度BPD),该部分患儿呼吸道远期结局也较差[12,13,14]。我院对部分生后28d诊断BPD的患儿全身应用DXM或氢化可的松(HC)治疗，以期改善其远期预后。

1、资料与方法

1.1 一般资料

收集2016年1月至2019年7月入住我院的111例BPD患儿的临床资料，其中男59例，女52例。纳入标准：(1)出生体质量≤1500g且胎龄≤30周；(2)生后28d脱氧试验仍不能脱氧或需要无创呼吸支持。排除标准：(1)先天缺陷，如膈疝、染色体异常、先天性心脏畸形、严重感染(血培养阳性)等；(2)生后28d仍需有创呼吸机辅助通气治疗；(3)生后28d内已经接受过糖皮质激素治疗。

1.2 方法

111例患儿按糖皮质激素应用情况分为DXM组24例、HC组37例及对照组50例。对照组患儿早期接受咖啡因预防呼吸暂停、限制液体量、呼吸支持、营养支持、存在感染时使用抗生素等常规治疗。HC组在常规治疗基础上给予氢化可的松琥珀酸钠(天津生物化学制药有限公司，H12020493),1mg/(kg·d)×7d,0.5mg/(kg·d)×3d,总疗程10d。DXM组在常规治疗基础上给予地塞米松磷酸钠注射液(国药集团容生制药有限公司，H41020036),0.15mg/(kg·d)×5d,0.05mg/(kg·d)×2d,0.02mg/(kg·d)×2d,总疗程9d。DXM和HC治疗开始时间均为患儿生后第29天。

1.3 观察项目

1.3.1 基本情况

两位研究者分别独立从医院信息系统收集患儿基本信息，包括出生体质量、胎龄、性别、单胎或多胎、1min及5minApgar评分、是否肺泡表面活性物质(PS)替代治疗、产前糖皮质激素的使用情况等；收集患儿母亲的基本情况，包括年龄、工作状态、妊娠方式、生产方式、是否罹患妊娠期高血压疾病(HDP)及妊娠期糖尿病(GDM)、有无胎膜早破(>18h)等。

1.3.2 辅助治疗及检查

输血次数及输血量(mL/kg)、无创及有创辅助通气时间、矫正胎龄35周振幅整合脑电图(aEEG)是否具有正常睡眠觉醒周期等[15]。

1.3.3 临床结局

矫正胎龄36周中重度BPD的比例、出院时矫正胎龄、住院时间；住院期间是否发生消化道出血、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)≥Ⅱ级[16]、脑室周围白质软化(PVL)、脑室出血(IVH)≥Ⅲ级[17]、需要治疗的早产儿视网膜病(retinopathyofprematurity,ROP)[18];药物使用至脱氧的时间、再次使用激素、总用氧时间、需要家庭氧疗等情况。

1.4 统计学方法

应用SPSS17.0软件，计量资料以ˉx±s或M(P25,P75)表示，计数资料以频数或百分比表示。正态分布的计量资料三组间比较采用方差分析，两组间比较采用成组t检验；非正态分布计量资料组间比较采用秩和检验；计数资料组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 三组患儿及其母亲的基本情况比较

与对照组相比，DXM组和HC组患儿出生体质量较低，胎龄较小(P均<0.05),见表1。

2.2 三组患儿辅助治疗及检查结果比较

三组患儿接受辅助治疗及检查情况比较差异无统计学意义(P均>0.05),见表2。

2.3 三组患儿临床结局比较

矫正胎龄36周时，三组不同严重程度BPD比例比较差异无统计学意义(P均>0.05),但DXM组总用氧时间短于对照组和HC组(P均<0.05),见表3。

3、讨论

BPD的发生导致患儿再次住院率、呼吸道药物需求、肺动脉高压、肺功能异常、神经系统发育异常等增加[2],不仅影响患儿的生存质量，也给家庭及社会带来严重负担。目前糖皮质激素在BPD防治中占有重要地位，其有效性被较多研究所证实[9,19,20,21]。有研究[9,19,20,21]显示，早产儿生后预防性使用DXM、HC及布地奈德等对促进拔管、降低BPD的发生率均有良好效果，但消化道出血、肠穿孔、高血糖、高血压、肥厚性心肌病等不良反应的发生率也显著增加。特别是DXM导致的神经系统并发症受到广泛关注，其带来的风险甚至超过益处，因此相关研究及指南不推荐早期使用DXM等糖皮质激素预防BPD[21,22]。为了避免早期使用DXM的神经系统副作用，当前的共识是仅对生后7～14d仍不能脱离有创呼吸机的BPD高危患儿预防性使用DXM[9]。因此，有研究将HC作为一种替代DXM的药物用于防治BPD[23,24]。但也有研究[25]认为，对生后7～14d仍需有创呼吸机支持的患儿使用HC并不能降低矫正胎龄36周中重度BPD的发生率。既往研究大多在BPD诊断前进行预防性干预，本研究尝试在诊断后早期应用糖皮质激素，证实DXM可缩短早期BPD患儿的用氧时间，但并未能改善矫正胎龄36周时中重度BPD的发生情况。

既往数据显示，胎龄<32周的早产儿，生后28dBPD的初始诊断率可达到77%,其中约60%早期BPD患儿在矫正胎龄36周时仍需呼吸支持或/和氧气依赖(即中重度BPD),该部分患儿呼吸道远期结局也较差[12,13,14]。因此，对于诊断BPD的患儿，缩短其氧气依赖时间，降低矫正胎龄36周时中重度BPD发生率，将有助于降低其远期呼吸相关不良结局的发生。但本研究结果显示，应用DXM虽缩短了早期BPD患儿的用氧时间，却并未改善36周时中重度BPD的发生率，且是否改变远期呼吸相关结局尚不明确。关于糖皮质激素种类的选择，部分研究认为DXM更有效，而HC更安全[26]。因为HC在脑组织内主要与盐皮质激素受体结合，从而减少了糖皮质激素受体介导的中枢神经系统的毒性作用[27]。HC作为DXM的一种替代药物，既往研究显示是有效且安全性更高的药物[20,26],但本研究结果提示，该阶段使用HC似乎是完全无益处的。同时，由于本研究尚未追踪到有关神经发育的远期随访结果，激素对神经系统发育的影响还不得而知。

本试验中，虽然DXM缩短了早期BPD患儿的用氧时间，但HC和DXM均不能降低矫正胎龄36周时中重度BPD的发生率。其原因可能为本研究是回顾性非随机对照研究，存在一定的选择偏移，如治疗组(HC组、DXM组)的出生体质量及胎龄均较对照组低，而BPD的发生率及严重性与胎龄、出生体质量均存在相关性[28]。但本研究也发现，即使存在上述选择性偏倚，与对照组和HC组相比，DXM也显著缩短了患者的用氧时间，促进患者快速脱氧。

综上所述，在本回顾性研究中，因选择性偏倚的存在，应用HC和DXM治疗早期BPD似乎并不能有效降低矫正胎龄36周中重度BPD的比例，但仍观察到DXM能促使患儿快速脱氧。因此，有必要设计一项高质量、大样本的随机对照试验来验证DXM及HC对早期BPD治疗的有效性及安全性。

参考文献:

[5]王燕,姚国,耿晓萌,等.脐带间充质干细胞移植防治早产儿支气管肺发育不良的临床研究[J].儿科药学杂志,2019,25(3):17-21.

文章来源：贺园,张红飞,王小玲,张德双,董文斌,雷小平.糖皮质激素治疗早期支气管肺发育不良的应用价值[J].儿科药学杂志,2022,28(04):44-48.