首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 儿科论文 > 儿科职称论文 > 特发性中枢性性早熟女童应用重组人生长激素联合亮丙瑞林治疗的疗效

特发性中枢性性早熟女童应用重组人生长激素联合亮丙瑞林治疗的疗效

2020-07-30 416 上传者：管理员

摘要：目的:探讨重组人生长激素联合亮丙瑞林对特发性中枢性性早熟女童的治疗效果及对雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH及黄体生成素(LH)水平的影响。方法:选取2016-2018年我院收治的56例特发性中枢性性早熟女童，按随机数表法分为治疗组和对照组各28例，对照组单用亮丙瑞林治疗，治疗组在对照组治疗基础上加用重组人生长激素，观察两组治疗后的骨龄(BA)、体质量指数(BMI)、预测成年身高(PAH-BA)、骨龄别身高标准差分值(HtSDS-BA)和年化平均生长速度(△GV)。结果:两组患儿乳房发育年龄、治疗时年龄、身高、BA、PAH-BA、HtSDS-BA、遗传靶身高、BMI、左卵巢容积、右卵巢容积、子宫容积和△GV比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患儿性激素水平(E2、LH、FSH)均显著下降，且治疗组低于对照组(P<0.05)。治疗后两组患儿BA、HtSDS-BA及BMI比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗组PAH-BA、△GV高于对照组(P<0.05)。两组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论:重组人生长激素联合亮丙瑞林可明显改善中枢性性早熟患儿的成年预测身高和体内E2、FSH、LH水平。

关键词：
中枢性性早熟
促性腺激素释放激素类似物
儿科内分泌疾病
生长激素
加入收藏

性早熟是第二性征提前出现的常见儿科内分泌疾病，临床表现为女孩8岁前、男孩9岁前出现第二性征，或女孩10岁前出现月经[1]。性早熟按发病机制又可分为外周性性早熟和中枢性性早熟，其中又以特发性中枢性性早熟较为常见，发病率1/10000～1/5000，女性多于男性[2]。ICPP临床表现为过早的第二性征显现、骨骺成熟及闭合[3]，导致患儿身高生长停止、低于同龄人，大多数患儿因此产生心理障碍。ICPP需尽早确诊和及时治疗，治疗手段主要为抑制性激素的过度分泌，其中促性腺激素释放激素类似物为当前主要的治疗选择，常用的GnRHa制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林缓释剂[4]。GnRHa联合重组人生长激素也是治疗ICPP的方式之一，但学术界对其治疗效果仍存在较大争议。因此，本研究选取我院2016年1月至2018年12月收治的56例特发性性早熟女童，比较重组人生长激素联合亮丙瑞林治疗儿童ICPP的临床效果及对雌二醇(E2)、卵泡刺激素及黄体生成素水平的影响，旨在为临床药物治疗提供参考。

1、资料和方法

1.1一般资料

本研究为前瞻性研究，已通过无锡市儿童医院医学伦理学委员会批准，患儿及其监护人均签署知情同意书。选取我院2016-2018年收治的56例特发性性早熟女童，按随机数表法分为治疗组和对照组各28例。两组患儿乳房发育年龄、治疗时年龄、身高、骨龄(boneage,BA)、预测成年身高(PAH-BA)、骨龄别身高标准差分值(HtSDS-BA)、遗传靶身高、身体质量指数(BMI)、左卵巢容积、右卵巢容积、子宫容积和△GV比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1两组患儿一般资料比较

1.2纳入标准和排除标准

纳入标准:(1)8岁前已出现第二性征，临床确诊为ICPP;(2)在LHRH激发试验中，LH峰值>5.0IU/L,LH峰值/FSH峰值>0.6;(3)父母亲身高正常，无家族矮小遗传史;(4)无器质性障碍及骨骼发育不全;(5)出生时身高、体质量无异常。排除标准:(1)临床确诊为器质性CPP(如由颅内肿瘤引起的CPP);(2)在LHRH激发试验中，LH峰值/FSH峰值<0.6;(3)性早熟类型由外周性转变为中枢性(如先天性肾上腺皮质增生症等);(4)合并先天性甲状腺功能低下、肝肾功能不全、心脑血管疾病;(5)家族遗传性矮小症;(6)中途随访因不同原因脱落。

1.3治疗方法

1.3.1对照组

对照组采用单独皮下注射注射用醋酸亮丙瑞林微球(贝依，上海丽珠制药有限公司，国药准字H20093852，规格3.75mg)。皮下注射时需注意:(1)注射部位应选择上臂﹑腹部或臀部的皮下;(2)注射部位应每次变更，不得在同一部位重复注射;(3)检查注射针头不得扎入血管内，嘱咐患儿不要按摩注射部位;(4)剂量为100μg/kg，限制最大量不超过3.75mg，每4周注射一次，一般进行超过12个月的治疗，应严格监测患儿身体状况，出现停药指征即可停药。

1.3.2治疗组

使用rhGH前须对患儿进行详细检查以排除rhGH使用禁忌证，治疗组在对照组基础上加用重组人生长激素(赛增，长春金赛药业股份有限公司，国药准字S20063031)0.12IU/d，睡前30min皮下一次注射。治疗时需监测:(1)肝、肾、甲状腺功能，血尿常规、胰岛素样生长因子组合(IGF-1、IGFBP-3)、空腹血糖、空腹胰岛素和糖化血红蛋白水平是否有异常波动;(2)联合治疗时间超过12个月，应严格监测患儿身体状况，出现停药指征即可停药。

1.3.3停药指征

药物治疗在患儿存在以下任何一条即可停止:(1)BA检测显示12岁;(2)实际年龄和BA相差<1年;(3)治疗后身高和遗传靶身高接近。

1.4临床疗效判定

所有患儿的资料及指标评价需经由3位以上中级职称及以上临床医师(主治医师及以上)进行统一培训后，分别于同一时间读取或评价，结果取平均值。选择治疗前、药物治疗结束时两个时间点，抽取患儿空腹血液检测基础E2水平，进行GnRHa激发试验，记录激发后60min的LH、FSH水平，比较治疗前后两组患儿的E2、LH、FSH水平变化情况。

参照G-P法对BA进行判断，参照Bayley-Pinneau法预测患儿的成人终身高，参照2005年九省市城区儿童资料进行身高标准差分值的计算，观察治疗后的BA、BMI、PAH-BA、HtSDS-BA和年化平均生长速度(△GV)。

随访过程中需监测所有患儿的性发育情况、生长速率、身高标准差分值(HtSDS)、激素水平等，每6个月监测一次BA。治疗过程中应严格监控促性腺激素和性激素水平，用以评估性腺轴抑制情况，但监测方法目前尚未形成共识[5]。

1.5不良反应

观察两组患儿不良反应发生情况，包括局部疼痛、红斑、轻度过敏和炎症等皮肤局部变态反应或阴道出血情况。

1.6统计学方法

应用SPSS22.0统计学软件，计量资料以表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，组间比较采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组患儿治疗前后体内性激素水平比较

治疗后两组患儿性激素水平(E2、LH、FSH)均降低，且治疗组低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2治疗前后两组患儿体内性激素水平比较

2.2两组患儿临床疗效比较

治疗后两组患儿BA、HtSDS-BA及BMI水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗组PAH-BA、△GV高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3两组患儿临床疗效比较

2.3不良反应

两组患儿不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.985,P>0.05)，经常规对症处理，均可缓解并恢复，见表4。

表4两组患儿不良反应发生率情况

3、讨论

3.1ICPP的危害

近年来，随着经济的高速发展和社会环境的改变，人们生活质量逐步提高，而生活水平的提高以及饮食结构的变化，使儿童健康问题日渐突出，其中儿童ICPP的发病率呈逐年上升趋势[6]。ICPP的发病机制尚不明确，既往研究[7]显示其与饮食、作息、遗传和环境等因素相关。正常的青春期是指儿童期静止的下丘脑-垂体-性腺轴被重新激活，青春期的主要特点为GnRH脉冲释放的幅度和频率增加，进一步促进垂体分泌FSH和LH，最后激活性腺能力[8]。ICPP与正常发育机制完全一致且具有生育能力。但ICPP存在两个方面的危害:一方面患儿性意识以及认知水平较低，第二性征的出现，极易导致患儿出现焦虑、烦躁和恐惧等心理问题，对家长和学校的教育都是一个巨大挑战;另一方面患儿骨骼加速生长，骨骺提前融合，患儿身高大都低于同龄人，也会给患儿带来自卑和焦虑的心理问题[9]。ICPP的及时诊断、对患儿具体情况的评估和用药显得尤为关键。

3.2联合应用rhGH和GnRHa治疗ICPP的优势

近年来，使用GnRHa治疗ICPP的安全性及有效性已得到大样本数据证实，并写入指南。GnRHa如亮丙瑞林治疗ICPP的作用机制是抑制垂体分泌促性腺激素，延缓性腺发育以推迟青春期的发育进程[10]。临床采用GnRHa延迟性腺发育，抑制BA，以延长BA的线性生长期，通过身高、年龄对BA的追赶实现改善PAH-BA和最终成年身高的目标。但GnRHa也会抑制GH以及血液中游离IGF-1的分泌，减慢骨骼生长速度。有研究发现部分患儿在治疗过程中由于生长速度过慢，甚至会出现GH缺乏症[11]，对成年身高的改善无作用。临床常采用rhGH治疗矮小症[12]。本研究结果显示，联合应用rhGH和GnRHa，可改善预测成年身高，显著提高年化生长速度，且治疗组生长速率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05);联合rhGH治疗既可继续改善预测成年身高，也不影响GnRHa对骨龄的抑制作用。治疗后两组患儿BMI比较差异无统计学意义，处于正常水平，提示加用rhGH对体质量影响不大，安全性较高，无需担心体质量过度增加促进性腺发育。治疗组性激素水平(E2、LH、FSH)低于对照组(P<0.05)，药物联用进一步降低了性激素水平，抑制性腺的发育。两组治疗过程中的不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，经常规对症处理即恢复至正常。不良反应发生率高的原因，可能为本研究纳入的样本数过少形成的偏倚。

GnRHa可抑制性腺发育，延缓骨龄;rhGH可促进骨骼的线性生长，对GnRHa疗效也有增强作用。有研究[13]报道GnRHa单用剂量较大，费用昂贵，药物副作用更大，而剂量过小又会导致性腺轴抑制不完全的而达不到治疗目的。本研究结果显示，重组人生长激素联合亮丙瑞林能明显改善中枢性早熟患儿的成年预测身高和体内E2、FSH、LH水平，改善患儿的预测成年身高及年化平均生长速度，在家长知情同意的情况下，可考虑投入临床使用。但要充分考虑到联合用药价格昂贵的因素，若需长期应用超生理剂量的rhGH，应严格把握用药指征[14]，密切监控。建议对患者生长速度、依从性、临床效果及患者对身高的期望和家庭治疗成本进行综合评估，以确定最佳个体化治疗方案。

参考文献：

[1]师美玲,薛丹,王磊,等.醋酸亮丙瑞林对不同体质量中枢性性早熟女童的影响[J].中国药物与临床,2017,17(9):1362-1364.

[2]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418

[3]方昕,康惠敏,吕敏.促性腺激素释放激素类似物治疗中枢性性早熟女童及对骨代谢的影响[J].现代医药卫生,2015,31(21):3325-3329

[4]章铭,沈文霞.醋酸曲普瑞林与醋酸亮丙瑞林缓释微球治疗特发性中枢性早熟临床效果比较[J].药物流行病学杂志,2017,26(9):17-20.

[6]钟秀玲,李柳韶,李玉凤,等.促性腺激素释放激素类似物联合生长激素治疗特发性中枢性性早熟的临床效果[J].中国当代医药,2019,26(11):8-11.

[7]蔡春艳.女孩特发性中枢性性早熟的基因多态性及环境因素研究[D].福建医科大学,2014.

[8]王春林,梁黎,留佩宁,等.促性腺激素释放激素类似物联合重组人生长激素对中枢性性早熟女童身高的影响[J].中国当代儿科杂志,2014,16(1):25-30.

[9]吴可,叶美仪.促性腺激素类似物联合生长激素治疗女性初潮后特发性中枢性性早熟的临床疗效[J].黑龙江医学,2017,41(1):68-69.

[10]杨坤.曲普瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟临床效果观察[D].2017.

[11]苏喆,杜敏联,马华梅,等.重组人生长激素治疗青春前期生长激素缺乏症患儿第1年生长速度目标探讨[J].中国实用儿科杂志,2017,32(12):929-932.

[12]张乐.重组人生长激素治疗矮小症的有效性评价[J].临床医学研究与实践,2017,2(15):96-97.