在过去50多年中，基于危险度分层的个体化治疗日益完善，儿童急性淋巴细胞白血病的整体生存率从10%增加到90%以上[1,2,3]，尽管治愈率有了显著提高，但与治疗相关的毒副效应仍然是一个重大问题。由于自身免疫功能低下、糖皮质激素的应用、化疗药物导致的骨髓抑制、屏障功能受损、静脉置管、免疫抑制剂的应用等综合因素，导致患儿感染的易感性和发生率显著升高[4]。感染可能导致化疗过程延迟或剂量减少，进而影响疗效预后，甚至引发感染相关死亡，尤其脓毒症等重症感染是儿童ALL患儿获得长期生存的障碍之一[5]。另一方面，儿童ALL患儿在治疗期间和治疗后的营养相关发病风险也呈升高趋势。据报道，大约6%-50%的白血病患儿在诊断时即有急性营养不良发生，8%-32%患儿在治疗期间会产生营养不良，发生率与治疗强度直接相关，且年龄越小越容易发生急性营养不良[6]。营养不良严重程度与感染的发展有关，可导致感染相关并发症和病死率上升、不良反应增加、生活质量下降等不良预后[7,8]。本研究旨在通过研究安徽医科大学第二附属医院儿童ALL患儿化疗过程中的医院感染相关危险因素及感染特点，分析不同营养状况与医院感染以及早期治疗反应之间的关系，从而为临床降低化疗期间感染的发生率及提高早期治疗反应提供依据。

材料与方法

入组患儿

2016年6月至2019年6月纳入CCCG-ALL-2015方案治疗的安徽医科大学第二附属医院儿科血液病区住院的儿童ALL患儿133例，初诊年龄1个月-17岁（中位年龄4岁1个月），其中男性77例，女性56例，低危组55例，中/高危组78例。133例ALL患儿治疗期间合并感染553例次。本研究获得医院伦理委员会同意（NO.201501），均在监护人知情同意下采用该方案治疗，收集包括诱导治疗、巩固治疗、间期治疗、再诱导治疗、及维持治疗共5个治疗阶段所有患儿的临床资料（性别、年龄、身高/身长、体重、实验室指标、感染病程、抗菌药物和（或）抗真菌药物的使用、感染部位、住院费用、骨髓缓解情况等）。入组患儿排除成熟B-ALL、混合表型白血病（不包括ALL伴有髓系抗原表达）、第二肿瘤者。

诊断标准

儿童急性淋巴细胞白血病诊断参照2014年儿童ALL诊疗建议（第4次修订）[9]。医院感染的诊断参照国家卫计委2001年颁布的《医院感染诊断标准》[10]。患者入院48h后出现下列情况之一视为医院感染：体温≥38℃超过2d，有感染的定位症状、体征；X线、B超或其他辅助检查有阳性结果；标本病原学培养阳性；原有感染基础上出现新的部位感染，或在原有感染部位已知病原基础上又培养出新的病原菌。

营养评估

参照由首都儿科研究所生长发育研究室制定的0-18岁儿童、青少年身高、体重的生长参照值及标准化生长曲线[11,12,13]。

治疗方案

所有患儿的诊疗均采用CCCG-ALL-2015方案。治疗包括诱导治疗、巩固治疗、间期治疗、再诱导治疗及维持治疗共5个阶段，治疗过程中还包括髓外白血病的预防性治疗，总疗程时间：2.5年。化疗药物包括：地塞米松（Dex）、长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、泼尼松（Pred）、培门冬酶（PEG-Asp）、环磷酰胺（CTX）、阿糖胞苷（Ara-c)+6-巯基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶玲（MTX）（图1）。营养监测方法

所有入组的ALL患儿均在入院后登记测量年龄、性别、身高/身长及体重，0-2岁婴幼儿及2-18岁儿童青少年分别应用身长、体重百分位曲线表和身体质量指数（Bodymassindex,BMI）百分位数值表得出各切点和体测指标，并进行营养水平分组：营养不良（P10-P85）、超重（>P85-P95）、肥胖（>P95）。对各个化疗阶段中合并感染及相关并发症的患儿动态监测体温、血常规、肝肾功能、炎症指标、微生物检测、影像学检查等用于分析感染相关危险因素和感染特点，同时记录感染时年龄、身高/身长、体重等的变化，了解ALL患儿不同营养状况与感染发生及早期治疗反应之间的关系。

统计学分析

应用IBMSPSS25.0软件进行统计学分析。计量资料比较用方差分析，计数资料比较用χ2检验，若1/5的单元格期望计数<5，使用Fisher的精确检验，对差异有意义的参数进一步采用Logistic回归分析方法。采用Spearman相关性分析分析患儿营养状况与医院感染发生率的相关性。P<0.05为差异有统计学意义（表1）。

结果

急性淋巴细胞白血病患儿的感染率

本组患儿共化疗1428疗程，感染553例次，总体感染例次率为38.7%(553/1428），男性患儿350例次，女性患儿203例次。其中医院感染284例次，医院感染例次率为19.9%(284/1428），感染相关死亡3例，占1.0%，其中2例于诱导缓解期死亡，另1例于再诱导治疗期死亡。

医院感染危险因素的单因素分析

性别、白血病免疫表型、疾病危险度对医院感染的发生无明显影响（P均>0.05）。而中性粒细胞数（ANC）、血红蛋白（Hb）、血小板数（Plt）、化疗阶段、住院时长及营养状况对医院感染的发生有影响（P均<0.05）。其中ANC≤0.5×109/L、Hb≤90g/L或Plt≤100×109/L提示患儿处于明显骨髓抑制期，医院感染发生率明显增加（P<0.05）（表2）。

医院感染发生的Logistic多因素回归分析

以是否医院感染为因变量，以营养状况、住院时长、中性粒细胞数、血红蛋白、血小板数、化疗阶段为自变量，采用Logistic逐步回归分析。结果显示，化疗阶段、住院时长、中性粒细胞数、营养状况为医院感染的独立危险因素（表3）。

不同化疗阶段营养状况与医院感染

不同化疗阶段营养不良发生率：诱导治疗期43.5%，巩固治疗期45.1%，间期治疗期32.8%，再诱导治疗期25.7%，维持治疗期6%。以上研究数据表明，强化化疗阶段营养不良发生率及医院感染发生率均较维持治疗期明显升高（表2）。采用Spearman相关分析进一步分析ALL患儿营养状况与医院感染发生的相关性，结果显示，患儿营养状况越差，其医院感染发生率越高（r=-0.624,P<0.001）。

感染部位及病原学

本组患儿有明确感染部位的占86%，以呼吸道感染（61%）最多见，其次是口腔（11%）、消化道（6%）、血流感染（5%）、皮肤软组织（2%）、泌尿道（1%）。而未明确的感染部位占14%，其中感染患儿中合并2个及以上感染部位的占20.2%（图2）。

本组患儿检出病原体情况：(1)血流感染中革兰阳性菌15例，占44.1%，包括表皮葡萄球菌7例，华纳氏葡萄球菌1例，人葡萄球菌亚种2例，溶血葡萄球菌2例，草绿色链球菌2例，肺炎链球菌1例；革兰阴性菌18例，占52.9%，包括大肠埃希菌3例，肺炎克雷伯菌4例，产吲哚金黄杆菌1例，嗜麦芽窄食单胞菌1例，铜绿假单孢菌2例，嗜水气单胞菌1例，鲍曼不动杆菌1例，创伤弧菌1例，空肠弯曲菌1例，腔隙莫拉菌1例，阴沟肠杆菌1例，少动鞘氧氨醇单胞菌1例；真菌1例，占2.9%，包括热带念珠菌1例。(2)其他感染包括巨细胞病毒感染7例，EB病毒感染12例，水痘-带状疱疹病毒2例；肺炎支原体感染3例。(3)未找到明确病原体但影像学支持且抗真菌治疗有效的真菌感染15例。

初诊患儿不同营养状况各组之间的临床特点

将初诊133例ALL患儿按不同营养状况分组，其中肥胖组患儿6例，占4.5%(6/133），超重组患儿4例，占3.0%(4/133），营养良好组91例，占68.4%(91/133），营养不良组32例，占24.1%(32/133）。通过比较不同营养状况各组患儿的性别构成、年龄、初诊白细胞计数、不同免疫表型、危险度分层及诱导治疗期治疗d19和d46骨髓微小残留病变（minimalresidiualdisease,MRD）（其中2例初诊为营养不良的患儿因诱导治疗期发生感染相关死亡未进行d46骨髓评估）之间的关系。结果显示，性别、年龄、初诊白细胞计数、免疫表型、危险度分层之间差异均无统计学意义（P>0.05），不同营养状况分组之间d19及46MRD的阴性率（MRD<0.01%为阴性，MRD≥0.01%为阳性）差异有统计学意义（P<0.05）（表4）。

讨论

标准化疗方案的普及和不断完善使ALL患儿的缓解率和长期存活率得以显著提高，但化疗所致的机体免疫功能下降等一系列因素也会导致感染率增加。本研究从病例回顾分析角度研究了ALL患儿治疗期间合并医院感染的相关危险因素，结果显示，中性粒细胞数、血红蛋白、血小板数、化疗强度、住院时长及营养状况对医院感染的发生均有影响，这与以往我国相关文献报道一致[14,15]。其中中性粒细胞数、化疗强度、住院时长、营养状况是发生医院感染的重要独立危险因素。在分析不同化疗阶段医院感染与营养状况之间的关系时，结果显示，在强化化疗期间营养不良发生率与医院感染发生率均较高，其中营养状况越差，其感染发生率也越高。这可能与以下原因有关：(1)由于化疗药物对饮食要求不同，尤其是使用培门冬酶化疗期，血液肿瘤患儿的能量、碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢均有很大程度的改变；(2)由于特殊治疗使患儿出现呕吐、食欲下降等胃肠道不良反应，导致各种营养素摄入不足，蛋白质的代谢处于负氮平衡状态；(3)一些治疗相关的营养性疾病如急性胰腺炎、肠梗阻等导致肠内营养减少，肠道吸收差，总体营养水平下降[16,17]。有报道显示，ALL患儿在治疗阶段发生营养不良的风险为20%-80%，与本研究结果一致（28.6%），这可能与病程较长及不同强度化学治疗导致儿童的营养代谢障碍有关[18]。

本研究分析了ALL患儿感染特点，结果显示，感染的部位主要是呼吸道、口腔、血流感染、消化道，而皮肤软组织及泌尿道感染较少见，这可能与本科室医护人员强调对皮肤和会阴部位护理有关，其中不明原因部位感染考虑可能与化疗后多数粒缺患儿感染病灶不易局限相关。因此，加强患儿皮肤黏膜的清洁护理，做好保护性隔离，防止交叉感染，严格无菌操作，减少非必要的侵入性操作，加强病房清洁消毒，可更有效地预防化学治疗后的医院感染。从检出的病原体结果显示，革兰阴性菌（G-）占52.9%，革兰阳性菌（G+）占44.1%，真菌占2.9%，较常见的病原菌依次为表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌，这与国内文献报道的血液肿瘤患儿以G-菌感染居多一致，但从病原菌来看，G+菌引起的感染有上升趋势，这可能与使用针对G-菌的广谱抗生素，使得G+菌过度增殖以及有创性操作如静脉置管等，引起局部或全身的感染有关。另外，ALL患儿由于骨髓抑制、广谱抗生素的应用、环境等因素，极易合并其他病原体感染(如真菌、病毒等)，尤其是真菌感染，有研究显示，我国儿童恶性血液病深部真菌感染率高达20%左右，已成为化疗主要感染并发症之一，这可能成为引起死亡的主要原因[19]。本组资料中，真菌检出率较低，这可能与检测手段不足有关，组织病理学检查是真菌感染诊断的金标准，本研究中，含15例肺部影像学支持真菌感染且抗真菌治疗有效的ALL患儿，由于多数患儿不能耐受纤维支气管镜下肺组织检查，故而无法采集呼吸道分泌物、支气管肺泡灌洗液进一步检测。

本研究主要通过测量ALL患儿性别、年龄、身高/身长、体重，依据首都儿科研究所生长发育研究室制定的身长、体重百分位曲线表和BMI百分位数值表进行营养状况评估，分析不同营养状况与早期治疗反应之间的差异，结果具有统计学意义。目前，国内很少有关于儿童ALL初诊时营养状况对其预后影响的研究[20]。近年来，越来越多研究证实了MRD的预后意义，目前，已将MRD作为评估疗效和疾病预后一个重要指标[21,22]。因此，本研究采用诱导治疗期d19及46的骨髓MRD作为ALL患儿早期治疗反应指标。结果显示，营养不良、超重、肥胖组的患儿d46骨髓阴性率（MRD<0.01%）均较营养良好组的患儿低，不同营养状况各组之间的d19及46MRD阴性率的差异均有统计学意义（P<0.05)，且超重和肥胖患儿MRD阴性率较营养不良患儿更低，其原因可能与骨髓中的脂肪细胞促进白血病细胞存活有关，其产生的氨基酸、游离脂肪酸及促炎细胞因子等会影响其疗效[23]。

本研究发现，营养状况对ALL患儿医院感染的发生及早期治疗反应均具有影响，但限于回顾性调查，仍存在局限性，病例数较少，涉及的干扰因素较多，其中对营养状况调查局限性于均为同一区域患儿，采用统一的化疗方案。因目前对于儿童营养状况的评估或分类没有“黄金标准”，本研究中所应用的BMI是目前国际上较常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准，其被认为是可以反应蛋白质能量型营养不良以及肥胖症的可靠指标[24,25]，但是针对血液肿瘤患儿仅采用身高/身长、体重评价营养状况存在部分干扰，其有可能受到药物因素（如糖皮质激素）、感染期间体液潴留、肿瘤负荷等的影响，缺乏全面评估的手段。总之，关注并改善ALL患儿在不同化疗阶段的营养状况，是降低并发症，尤其是降低感染的发生率以提高患儿生存率及生存质量的重要手段之一。

参考文献：

[4]张荣莉,韩明哲.中性粒细胞缺乏伴发热血液病患者感染治疗指南解读.中国循证医学杂志,2015;15(7):764-766.

[6]黄璟,李静,何志旭,等.急性淋巴细胞白血病患儿在诱导缓解期的营养不良状况调查.中国肿瘤临床,2018;45(21):1096-1099.

[9]中华医学会儿科学分会血液学组.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议(第四次修订).中华儿科杂志,2014;52(9):641-644.

[10]中华人民共和国卫生部.医院感染诊断标准(试行).中华医学杂志,2001;81(5):314-320.

[11]李辉,宗心南,张亚钦,等.中国0-18岁儿童､青少年身高､体重的标准化生长曲线.中华儿科杂志,2009;47(7):487-492.

[12]李辉,宗心南,季成叶,等.中国2-18岁儿童青少年超重和肥胖筛查体重指数界值点的研究.中华流行病学杂志,2010;(6):616-620.

[13]2015年中国九市七岁以下儿童体格发育调查.中华儿科杂志,2018;56(3):192-199.

[14]葛延瑱,王晓霞,曹振霞,等.白血病患儿医院感染危险因素分析.中华医院感染杂志,2015;15(10):2340-2342.

[15]李华梅,陈福雄,关镜明,等.儿童急性白血病院内感染临床观察.中国小儿血液与肿瘤杂志,2012;17(1):22-25.

[16]周宇晨,李斯丹,周翾,等.急性淋巴细胞白血病患儿化疗初期营养支持对化疗并发症的影响.中华实用儿科临床杂志,2015;30(3):176-179.

[19]王凡,韩志海,孟激光,等.血液病合并侵袭性真菌感染病原学及危险因素.中国感染控制杂志,2015;14(10):672-675.

[21]徐晓军,汤永民,宋华,等.儿童急性淋巴细胞性白血病微小残留病监测的预后意义.中华儿科杂志,2010;48(3):180-185.

林嘉乐,刘亢亢,储金华,黄玲玲,谢志伟,杨林海,涂松济,王宁玲.急性淋巴细胞白血病儿童营养状况与医院感染相关性研究[J].中国实验血液学杂志,2020,28(03):767-774.