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可溶性血管内皮生长因子受体-1和胎盘生长因子对子痫前期的预测作用

2020-09-05 274 上传者：管理员

摘要：目的：探讨可溶性血管内皮生长因子受体-1和胎盘生长因子对子痫前期的预测作用。方法：选取2018年4月至2019年5月在首都医科大学附属北京妇产医院定期产检并最终分娩的孕24～36周存在子痫前期高危因素孕妇为研究对象（379例），最终有39例孕妇发展为子痫前期纳入子痫前期组，其余340例孕妇作为对照组；子痫前期组根据发生孕周分为早发型子痫前期组（10例）和晚发型子痫前期组（29例），同时根据病情轻重程度又分为轻度子痫前期组（13例）和重度子痫前期组（26例）。采用电化学发光法检测孕妇静脉血血清sFlt-1和PlGF浓度，收集结果、记录数值并计算sFlt-1/PlGF比值。结果：①子痫前期组血清PlGF水平显著低于对照组（P<0.05),sFlt-1水平及sFlt-1/PlGF比值显著高于对照组（P<0.05）；②早发型子痫前期组血清sFlt-1浓度和sFlt-1/PlGF比值明显高于晚发型子痫前期组（P<0.05），早发型子痫前期组PlGF浓度明显低于晚发型子痫前期组（P<0.05）；③轻度子痫前期组sFlt-1浓度、PlGF浓度、sFlt-1/PlGF比值与重度子痫前期组比较，差异无显著性（P>0.05）；④受试者操作特征曲线研究表明，当sFlt-1/PlGF比值的临界值为13.75时，ROC曲线下面积为0.733，预测前兆子痫的敏感度（61.5%）和特异度（80.3%）均较高。结论：检测血清中sFlt-1、PlGF浓度对子痫前期的发生具有预测价值，ROC曲线确定sFlt-1/PlGF比值的临界值对子痫前期的发生有较好的预测价值。

关键词：
可溶性血管内皮生长因子受体1
妇科
子痫前期
胎盘生长因子
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子痫前期是妊娠期特有的严重并发症之一，其发生率为3%～5%,15%的早产和42%的孕产妇死亡由子痫前期导致。由于肥胖及高龄等原因导致国内发生子痫前期的高危孕妇比例明显上升，目前子痫前期主要依靠临床指标血压增高及大量蛋白尿进行诊断，但此时病情进展迅速，容易失去延长孕周的时机，或者母胎均出现严重并发症。在发病早期对有子痫前期风险的孕妇应进行及时、准确的诊断，有利于临床对患者进行密切监测、及时进行有效干预以控制病情、延长孕周，对于降低子痫前期发病率与死亡率、保障母婴安全具有重要意义[1]。

研究认为，子痫前期尤其早发型子痫前期属于胎盘源性疾病。胎盘在应激反应中释放抗血管生成蛋白和促进血管生成的胎盘生长因子。这种促血管生成/抗血管生成因子的失衡可导致子痫前期血管炎症反应和全身内皮功能障碍的加重[2]。目前，大量研究证明sFlt-1和PlGF浓度的改变明显早于子痫前期发病。sFlt-1/PlGF比值可以更好地反映胎盘血管的生长情况，在评估蛋白尿和血压的基础上，联合检测sFlt-1/PlGF比值能够帮助临床更好地预测子痫前期患病风险，帮助医生对高危人群进行早期识别并干预，从而保障妊娠期母婴安全[3,4]。研究发现，针对高危人群在24～36周给予定期检测，可以更好地改善临床结局。本研究拟探讨孕中、晚期sFlt-1/PlGF比值在子痫前期高危孕妇中对预测子痫前期的价值。

1、资料与方法

1.1临床资料

选取2018年4月至2019年5月在本院定期产检并最终分娩的孕24～36周存在子痫前期高危因素孕妇为研究对象（379例），根据是否发展为子痫前期，分为子痫前期组（39例）和对照组（340例）。子痫前期组：平均年龄（32.63±6.71）岁，平均体重指数（24.63±3.76)kg/m2，平均产次（1.01±0.31）次；对照组：平均年龄（33.38±7.16）岁，平均体重指数（22.66±6.31)kg/m2，平均产次（1.12±0.21）次。子痫前期组和对照组在年龄、体重指数和产次方面比较，差异无显著性（P>0.05）。子痫前期组根据发生孕周分为早发型子痫前期组（10例）和晚发型子痫前期组（29例），同时根据病情轻重程度又分为轻度子痫前期组（13例）和重度子痫前期组（26例）。

1.2纳入和排除标准

纳入标准：(1)符合以下1项即可纳入子痫前期高危因素：收缩压>120mmHg，舒张压>80mmHg，尿蛋白（+），水肿，子宫动脉切迹（+），上腹不适，头痛，视力障碍，体重增长>1kg/周，血小板降低，肝酶升高，胎儿生长受限；(2)年龄>18岁；(3)单胎妊娠，孕周为24～36周；(4)研究方案通过了本院医学伦理委员会的批准，并获得书面知情同意。排除标准：(1)已诊断为子痫前期；(2)已诊断为HELLP综合征；(3)过去90d内接受过子痫治疗药物。

1.3标本采集及检测

所有的外周血样都是在诊断子痫前对孕妇进行常规产科检查时采集的。采血的孕周为24～36周。外周血标本用离心机（2700g,5min）分离血清，-80°C保存，确定实验组后，采用电化学发光法检测入选受试者留存血清中sFlt-1和PLGF（来自德国罗氏）。

1.4统计学处理

所有数据采用SPSS21.0统计软件进行统计分析。表示符合正态分布的测量数据，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，血清中sFlt-1/PlGF比值对子痫前期的诊断价值用受试者操作特征曲线分析，以P<0.05差异具有显著性。

2、结果

2.1子痫前期组和对照组血清sFlt-1浓度、PlGF浓度及比值比较

子痫前期组血清sFlt-1浓度明显高于对照组（P<0.05），子痫前期组血清PlGF浓度明显低于对照组（P<0.05），子痫前期组血清sFlt-1/PlGF比值明显高于对照组（P<0.05）（表1）。

表1子痫前期组和对照组血清sFlt-1浓度、PlGF浓度及比值比较

2.2早发型子痫前期和晚发型子痫前期血清sFlt-1、PlGF浓度及其比值比较

早发型子痫前期组sFlt-1浓度和sFlt-1/PlGF比值明显高于晚发型子痫前期组（P<0.05），早发型子痫前期组PlGF浓度明显低于晚发型子痫前期组（P<0.05）（表2）。

2.3轻度子痫前期组和重度子痫前期组在孕中、晚期血清sFlt-1、PlGF及其比值比较

轻度子痫前期组sFlt-1浓度、PlGF浓度、sFlt-1/PlGF比值与重度子痫前期组比较，差异无显著性（P>0.05）（表3）。

2.4孕中、晚期血清sFlt-1/PlGF比值预测高危孕妇子痫前期发病的ROC曲线分析

血清sFlt-1/PlGF比值对高危孕妇子痫前期的ROC曲线下面积为0.733(95%CI0.642～0.824）。最佳截断值为13.75（灵敏度61.5%，特异度80.3%）。

表2早发型子痫前期和晚发型子痫前期血清sFlt-1、PlGF浓度及其比值比较

表3轻度子痫前期组和重度子痫前期组在孕中、晚期血清sFlt-1、PlGF浓度及其比值比较

3、讨论

本研究主要探讨血清sFlt-1和PlGF水平与子痫前期的关系。子痫前期发病机制尚不明确，在早孕期阶段，绒毛外滋养层细胞侵入子宫、螺旋动脉重塑。重塑过程的失败可导致子宫胎盘血流减少[5]。母胎界面的低氧环境，可促进胎盘绒毛sFlt-1的分泌[6]。sFlt-1是血管内皮生长因子的抑制性受体，通过与血管内皮生长因子受体竞争性结合VEGF，阻断VEGF的生物学活性，影响血管壁的完整性和通透性，导致胎盘血管生成障碍。临床研究表明，sFlt-1浓度在子痫前期发病前约5周出现升高[7]。研究发现，子痫前期患者血清sFlt-1水平为（934.5±235.5)ng/L，对照组为（298.0±168.2)ng/L，阈值为0.975g/L[8]。本研究检测了孕中期子痫前期孕妇血清sFLT-1水平，结果表明，子痫前期组血清sFlt-1水平明显高于对照组（P<0.05），表明可溶性FMS样酪氨酸激酶-1是子痫前期的危险因素，与上述文献报道一致。

PlGF是血管内皮生长因子家族的一员，是由胎盘滋养细胞产生的促炎蛋白[9]。PlGF与sFlt-1通过与受体相互作用而产生对抗作用，从而影响胎盘血管螺旋动脉的塑形过程，进而影响胎盘的灌注量，导致疾病的发生发展[10]。血液循环中过量的sFlt-1的分泌可抑制循环中VEGF和PlGF，使循环中VEGF和PlGF浓度降低，抑制VEGF和PlGF与细胞表面的内皮受体结合，导致了内皮功能紊乱，进而导致母体高血压和蛋白尿[5]。研究发现，在正常妊娠的28～32周，循环中的PlGF水平升高，但在子痫前期患者中降低，这种减少表现在临床表现前几周，可能有助于早期诊断高危妇女和临床怀疑妊娠20～35周子痫前期的妇女[4]。研究发现，与正常孕妇相比，先兆子痫孕妇的血清PlGF水平明显降低[11]。本研究结果表明，子痫前期组血清PlGF水平明显低于对照组（P<0.05），提示胎盘生长因子是子痫前期的保护因子。

本研究发现，子痫前期组sFlt-1/PlGF的比值显著高于对照组，差异有显著性（P<0.05），数据显示sFlt-1/PlGF比值比单一指标更敏感。研究表明[12]，孕妇血清sFlt-1/PlGF比值对子痫前期的发病具有很好的预测价值。

本研究使用ROC曲线来确定sFlt-1/PlGF比值预测区域人群中先兆子痫的最佳分界值。ROC曲线是一种结合灵敏度和特异性来评价诊断试验准确性的方法。通过曲线形状和曲线下面积分析，结果不受患病率的影响。本研究结果表明，当ROC曲线的最佳截断值为13.75时，曲线下面积为0.733，灵敏度为61.5%，特异性为80.3%。近期发表在《新英格兰医学杂志》文献[13]认为，sFlt-1/PlGF≤38可排除疑似子痫前期的高危人群在一周内发生子痫前期，阴性预测值为99.3%(95%CI97.9～99.9），敏感性为80.0%(95%CI:51.9～95.7），特异性为78.3%(95%CI:74.6～81.7）。由于种族、遗传、生活环境和习惯也是子痫前期发病的相关因素，每个国家和地区应根据自己的人口特征确定适当的诊断界限。

研究发现，sFlt-1及PlGF的血清浓度不仅与子痫前期的发病有关，也和子痫前期的发病时间密切相关[14]。早发型子痫前期的发病机制与晚发型子痫前期不同，早发型子痫前期更多的与胎盘形成异常、血管受损等有关，而晚发型子痫前期更倾向于与母体因素有关。研究证实，当与母亲特征结合时，早孕孕妇PlGF和游离β-hCG是早发型子痫前期发展的潜在筛查工具[15],sFlt-1/PlGF比值预测值的敏感性超过75%，特别是对于早发性子痫前期发展[16]。然而，sFlt-1/PlGF比值在早发型子痫前期患者中的诊断能力似乎比晚发型子痫前期患者更强。研究认为，sFlt-1/PlGF>85的患者与sFlt-1/PlGF≤85的患者相比，发展为子痫前期的风险增加4.6倍（OR=4.6,95%CI:0.6～29.5），尤其是在早发型子痫前期患者中，这一截断值的预测价值更高；在未来5周内发展为子痫前期的患者中，其sFlt-1/PlGF比较晚发展为子痫前期的患者更高[17]。此结论后来被CAILLON等[18]进一步证实。后续研究认为，sFlt-1/PlGF≥110可预测晚发型子痫前期的发病。本研究结果表明，早发型子痫前期组血清sFlt-1浓度、PlGF浓度及其sFlt-1/PlGF比值与晚发型子痫前期组比较，差异有显著性（P<0.05），与文献报道一致。

sFlt-1/PlGF比值可作为预测子痫前期发生的指标，因为sFlt-1/PlGF的升高早于子痫前期的诊断。子痫前期可在妊娠中后期诊断，因此从采集样本到诊断子痫前期之间的时间间隔可以短至几天或长达2～3个月。在子痫前期早期诊断中应用该比值可有效避免对胎儿和围产儿结局的不良影响。本研究通过一系列的检测和评估证明血清sFlt-1和PlGF水平是子痫前期的独立危险因素，特别是sFlt-1/PlGF比值的测定对于提前检测子痫前期的发生有价值，靶向检测sFlt-1/PlGF比值可以在预测先兆子痫孕妇中发挥重要作用。当持续监测比例呈上升趋势时，临床应提前采取干预、治疗和预防措施。用比值和截断值作为常规筛查的指标，将其与临床表现、病理多普勒超声及其他实验室检查相结合，可提高子痫前期诊断和预测的准确性。

参考文献：

[1]史伟,彭笑笑,马秀华,等.妊娠期糖尿病合并子痫前期的临床特点及对妊娠结局的影响[J].中国医刊,2018,53(9):1006-1008.

[2]白幼鹏.子痫前期患者血清中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白､内皮素-1､单核细胞趋化蛋白-1水平变化及与肾血流动力学的关系[J].中国临床医生杂志,2019,47(1):1478-1480

[5]柯玮琳,赵卫华,林青.sFlt-1与PlGF比值在预测子痫前期中的应用价值[J].滨州医学院学报,2019,42(4):275-277.

[9]金莉娅,李慧敏,吕玲,等.重度子痫前期孕妇血清VEGF､sFlt-1及IGF-1水平与围生儿结局的关系研究[J].中国妇幼保健,2019,34(9):1977-1979.

[11]林莉,杨慧霞.sFlt-1基因的表达调控及作为子痫前期治疗靶点的研究进展[J].中华妇产科杂志,2019,54(4):271-275.

[14]陈蕴琪,李婷.高危孕妇中sFlt-1和PLGF预测子痫前期的意义[J].中国妇幼保健,2018,33(23):5372-5375.

[15]周伟宁.血清sFlt-1/PLGF比值与重度子痫前期的相关性及其预测价值研究[J].中国妇幼保健,33(23):5394-5396.

[16]徐晓锋,郭历琛,徐玲,等.孕妇血清PLGF,sFlt-1,Ca2+,25-(OH)-D水平检测及其他危险因素分析对预测子痫前期的临床意义[J].现代检验医学杂志,2019,34(5):35-39.

赵晟隆,刘晓巍,王晶,高磊.孕妇血清可溶性血管内皮生长因子受体-1/胎盘生长因子比值预测子痫前期的意义[J].中国临床医生杂志,2020,48(09):1086-1088.