痛经是指妇女行经前后或经期出现的下腹部疼痛,根据是否由器质性疾病引起分为器质性和功能性痛经,常伴有恶心､呕吐､腹泻､头晕头痛､汗出乏力､失眠､情绪异常等症状[1]｡痛经严重影响女性的学习､工作和生活｡现代医学认为,痛经的发生与炎症介质的释放密切相关,具体机制为子宫内膜及经血中前列腺素F2α增加,导致子宫平滑肌强烈收缩和血管收缩,造成缺血及缺氧,引起疼痛[2]｡西医通常采用非甾体抗炎药物进行治疗,但其效果往往不理想,且不良作用显著｡

中医治疗痛经的方法很多[3⁃6],一般采用中药汤剂､中成药､中药灌肠､针灸､耳穴及穴位敷贴等方式治疗,中医治疗痛经经验丰富,性价比高,患者易于接受,具有较好的应用前景｡国家专利中药复方作为经典名方的创新及各地医师多年临床经验的结晶,汇集了大量疗效显著的中药复方,具备较高的研究价值,总结和归纳口服中药复方专利的用药规律对临床指导具有重大意义｡本研究挖掘复方中药专利用药数据进行统计分析,期望为临床诊疗及新药研发提供参考依据｡

1､资料与方法

1.1数据来源

登录国家知识产权局中国专利公布公告(http://epub.cnipa.gov.cn)官网,选择“高级查询”界面,检索时间设为2016年1月至2024年1月,分别将“痛经and中药”“经行腹痛and中药”“痛经and中医”“经行腹痛and草药”“经行腹痛and中医”“痛经and草药”作为检索词检索,按照纳入排除标准进行筛选,分析最后检索结果｡

1.2口服中药复方专利筛选标准

诊断标准参照《中医妇科学》诊断标准,以伴随月经周期出现下腹疼痛为主要诊断标准｡

1.2.1纳入标准

①≥2味中草药组成的治疗痛经的中药复方;②≥2味中药组成的中药提取物;③专利详情页中说明可用于治疗或干预痛经的中药复方专利;④筛选中药复方专利药物为口服草药｡

1.2.2排除标准

①未给出具体药物组成的中药复方专利;②筛选药物组成中的草药,未列入中医传承计算平台药品库的药物;③筛选中药复方外敷专利药物｡

1.3数据录入及规范化处理

根据纳排标准筛选数据后,运用Excel建立中药数据库,并由两人独立录入,以确保准确性｡中药名参照《中华人民共和国药典》[7]《中药大辞典》[8]《中华本草》[9]进行规范化处理｡如“云胡”“元胡”“玄胡索”统一为“延胡索”;“炒小茴香”统一为“小茴香”;“缬草”统一为“甘松”;“金铃子”统一为“川楝子”;“艾绒”统一为“艾叶”;“蜀椒”“川椒”统一为“花椒”;“制香附”“醋香附”统一为香附;“雪莲”统一为“天山雪莲”;“桂皮”“油桂”统一为“肉桂”;“蓬莪术”“文术”统一为“莪术”;“薏米”“生薏苡仁”统一为“薏苡仁”;“大云”统一为“肉苁蓉”｡

1.4统计学方法

运用古今医案云平台(V2.3.5)(http://www.yiankb.com),对中药复方专利数据库中的药物进行统计分析,包括频次､功效､性味､归经､关联分析､聚类分析､复杂网络分析,以挖掘中药复方治疗痛经的核心组方｡

2、结果

2.1中药复方药物频次分析

共有223项专利,经描述性分析频次统计,共涉及中药446种,使用频次2461次,频次≥10的中药有61种｡排序前6位的中药分别为当归､川芎､延胡索､香附､白芍､益母草｡详见下页表1｡

2.2中药复方药物功效统计

经统计分析,223项专利,总功效数为530,总中药数为2461,总频次数7117次,复方药物前8项功效主要以活血止痛､理气止痛为主,按照功效分类,其中具有活血止痛功效的药物使用频次最高,其次是行气止痛､清热解毒､散寒止痛､祛风止痛､清热凉血､强筋骨及止血｡详见下页表2｡

2.3中药复方药物的四气､五味分析

治疗痛经的中药复方药物四气主要为温性药､平性药､微寒药,其次为寒性药､微温药､凉性药｡详见下页表3｡治疗痛经的中药复方药物通过五味主要为辛性药､苦性药､甘性药,其次微苦性药､酸性药､微甘性药｡详见下页表4｡

2.4中药复方药物归经分析

中药复方药物归经主要以肝､脾经为主,其次是心､肾､肺､胃经｡详见下页表5｡

表1中药复方药物的频次统计分布

表2中药复方药物功效分析

表3中药复方药物四气分析

表4中药复方药物五味分析

表5中药复方药物归经分析

2.5中药复方药物关联分析

使用Apriori算法,通过计算支持度､置信度和提升度来发现药物之间的强关联｡将支持度设置为0.1,置信度设置为0.5｡提升度>1且数值越高表明正相关性越高,共现度表示两种药物同时出现的频次｡得到5个药对组合,详见下页表6｡

表6中药复方药物关联分析

2.6中药复方药物聚类分析

对中药复方药物频次≥22的药物进行聚类分析,当距离为9时,药物聚成4类｡得到药物核心组合4组,分别为:第一组:当归(110频次)､川芎(86频次);第二组:延胡索(78频次)､香附(76频次);第三组:白芍(64频次)､益母草(57频次)､红花(52频次)､桃仁(37频次)､牡丹皮(36频次)､乌药(29频次);第四组:甘草(52频次)､艾叶(34频次)､小茴香(31频次)､茯苓(28频次)､木香(26频次)､肉桂(41频次)､干姜(29频次)､熟地黄(33频次)､生姜(22频次)､党参(22频次)､丹参(40频次)､鸡血藤(25频次)､赤芍(33频次)､五灵脂(39频次)､蒲黄(27频次)｡详见图1｡

图1聚类分析

笔者在临床中采用当归､川芎为主的4组核心药物组成的复方对痛经的治疗效果进行了临床研究(研究通过医院伦理委员会审批,审批号:ZXYEC⁃KT⁃2024⁃7⁃P01),效果显著｡

临床选取2023年5月至2024年5月符合痛经诊断标准的患者30例进行治疗前后对照临床试验研究,年龄18~45岁,病例纳入标准:符合中西医诊断标准的患者;自愿参与并签署知情同意书｡排除标准:急性盆腔炎或急性炎症期;存在严重疾病或对本研究方案过敏者｡治疗方案:选择4组核心药物处方,处方如下:川芎15g､当归15g､延胡索12g､香附12g､白芍15g､甘草6g､益母草10g､红花10g､桃仁9g､丹皮10g､乌药10g､艾叶10g､小茴香6g､肉桂6g､干姜6g､熟地黄10g､生姜3片､党参12g､丹参10g,鸡血藤15g､赤芍12g､五灵脂9g､蒲黄9g｡在月经前5~7d开始服药,至月经来潮第3天停药,每月服用7~10d,连续治疗3个月｡观察指标:VAS评分和CMSS评分量表;中医症状评分｡疗效判定标准:症状未再出现,临床指标经检测发现均已正常,即显效;经治疗症状较治疗前有改善,但尚未完全恢复,即有效;治疗后未见明显改善,即无效[4]｡总有效率=(显效+有效)/总例数×100%｡

中药处方治疗痛经的临床研究中,治疗后显效有21例,有效有6例,患者痛经治疗总有效率为90%｡患者治疗痛经后3个月的VAS评分[(2.66±0.45)分]显著低于治疗前VAS评分[(5.69±0.68)分],治疗前后比较,差异有统计学意义(P<0.05)｡本研究初步验证了4组核心药物的临床疗效｡但由于观察人数较少,且非随机临床对照试验,4组核心药物还有待进行大样本临床观察以进一步明确疗效｡

2.7中药复方药物复杂网络分析

将边权重设置为20,进行复杂网络分析,可得到当归､川芎､香附､赤芍､白芍､延胡索､桃仁､牡丹皮､丹参､蒲黄､五灵脂､熟地黄､红花､益母草､肉桂､甘草组成的核心处方｡见图2｡

图2复方药物复杂网络分析

3、讨论

痛经属“经期腹痛”范畴,临床以经期前､后或经期出现下腹部疼痛为主｡有关痛经的记载最早见于《金匮要略·妇人杂病脉证并治》:“带下,经水不利,少腹满痛,经一月再见者,土瓜蒌根主之”｡《素问·举痛论》曰:“痛而闭不通矣”“脉泣则血虚,血虚则痛”｡《证治要诀》云:“痛则不通,通则不痛”｡《医宗金鉴》:“伤损之证,血虚作痛”｡痛经有虚实之分,因实证致痛经者谓“不通则痛”,因虚证致痛经者谓“不荣则痛”｡关于其脏腑辨证,众医学理论众说纷纭｡《傅青主女科》认为其涉及肝､脾､肾三脏[10⁃11],实证主要是因肝郁所致,而虚者则多因肾水亏虚､脾阳不足｡证型虚实夹杂,从肝､脾､肾等脏而治｡现代吕绍光认为该病以虚为本(脾肾两虚､营血亏虚)､以实为标(肝郁气滞､瘀阻胞宫),从肝､脾､肾三脏论治,平调阴阳､调经止痛[12]｡周惠芳等[13]认为该病因肾阳不足､寒瘀内生､心肾不交所致,因从心､肝､肾论治,治疗上采用中药周期疗法,经前期温补肾中阳气,兼顾镇心安神;行经期温经止痛､养心安神,经后期滋阴补肾,经间期补肾促排｡俞超芹从“肝､肾”论治,采用非经期温肾化瘀,经期活血化瘀､行气止痛,配合中药灌肠､小腹外敷方法治疗子宫内膜异位症性痛经,疗效显著[14]｡综上,寻求痛经的用药规律对指导痛经临床用药及新药研发有重要的作用｡

古今医案平台分析中医复方药物频次统计结果显示,223项专利,共涉及中药446种｡当归､川芎､延胡索､香附､白芍､益母草为排序前6位的中药｡中药复方药物功效主要以活血止痛､理气止痛为主,按照功效分类,其中具有活血止痛(827次,11.6%)功效的药物使用频次最高,其次为行气止痛药(534次,7.5%)和排列前6位中药药物作用相符,进一步说明治疗痛经应以活血止痛及行气止痛治疗为主｡当归为伞形科植物,其干燥根能养血活血､调经止痛[15],不仅为妇科调经之要药,又是内科补血之佳品,被誉为“补血圣药”｡川芎为伞形科植物,其干燥根茎活血化瘀,常用来治疗胸痹心痛､月经不调､风湿痹痛等病症[16]｡网络药理学提示,当归与川芎联合使用在治疗痛经中表现出多靶点的作用机制｡研究表明,当归中的活性成分β⁃谷甾醇能够通过降低促炎因子(如TNF⁃α､IL⁃6等)及趋化因子活性,增加抗炎因子IL⁃10表达,从而抑制NF⁃κB活化和迁移,达到减轻炎症反应的效果｡此外,川芎中的豆甾醇能够降低诱导致炎因子(如NO､前列腺素等)表达,抑制其在炎症过程中的释放,这有助于缓解由于子宫收缩引起的疼痛[17]｡此外,该药有效成分作用于雌激素信号通路和细胞凋亡通路,治疗痛经时,当归､川芎联用发挥重要作用｡延胡索味辛､苦,性温,具有活血化瘀､利气止痛等功效,主治气血瘀滞痛症､胸胁､腹痛､痛经､产后瘀阻､跌扑肿痛等腹腰膝诸痛,前人谓之曰“专治一身上下诸痛”[18]｡基于网络药理学对延胡索药材中有效成分和靶标蛋白结合度的评估,将41种化学成分分别与IL⁃6､VEGFA､AKT1､EGF､EGFR进行对接验证,发现四氢刻叶紫堇明碱与IL⁃6､二氢血根碱与VEGFA､谷甾醇与AKT1､8⁃氧巴马亭与EGF､黄连碱与EGFR对接效果较好,说明延胡索可通过多个靶点､多种途径协同作用达到治疗痛经的目的[19]｡香附味辛､微苦､微甘,性平,归肝､脾､三焦经,具有疏肝解郁､理气宽中､调经止痛的功效[20]｡白芍味苦､酸,性微寒,酸者“能涩能收”,苦者“能泻能燥能坚”,归肝脾经,善于养血敛阴,柔肝止痛,平抑肝阳[21]｡现代药理研究认为白芍能通过调节前列腺素和受体缓解炎性疼痛和痛经等痛觉敏化症状[22]｡益母草为唇形科植物,益母草的新鲜或干燥地上部分具有活血调经､利水消肿､清热解毒功效,临床上常用于血滞经闭､痛经､经行不畅､水肿､小便不利等病症[23]｡网络药理学研究益母草涉及的靶点有PTGS1､PTGS2､ALOX5､PLAG2A､AKR1C3､CYP2C9,可能通过花生四烯酸信号通路治疗寒凝血瘀痛经[24]｡

中药复方专利治疗痛经的中药以温性药(921次,37.42%)为主,其次为平性药(490次,19.91%)､微寒性药(333次,13.53%)､寒性药(203次,8.25%)､微温性药(172次,6.99%)｡温性药和微温性药统属温性药,又称驱寒药,有温里散寒､益火扶阳的作用｡“寒者温之”“疗寒以热药,疗热以寒药”｡痛经患者多呈现寒性证候,属宫寒;平性药介于寒热之间,作用较平缓;微寒药(333次,13.53%)及寒性药(203次,8.25%)统属寒性药,“药性有寒,以泻人体火热之邪”体现痛经证型寒热虚实错杂,寒温并用､阴阳相合方能奇效｡药味频次最高为辛味药(1248次,50.71%),其次为苦味药(1021次,41.49%)､甘味药(955次,38.81%)｡辛“能散､能行”,具有发散､行气活血的作用,一般行气药､活血药多有辛味｡苦“能泄､能燥､能坚”｡甘“能补､能和､能缓”,具有补益和中､调和药性及缓急止痛的作用[25]｡痛经疾病虚实夹杂,多以辛味药､苦味药祛邪,甘味药扶正｡复方药物归经多以肝､脾经为主｡叶天士强调女子以肝为先天｡肝主藏血,肝血不足,肝脏失于濡养,不荣则痛;肝主疏泄,主调畅气机,若疏泄不及,则肝气郁结,不通则痛｡《金匮要略》云:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾｡”脾主运化､统血,脾为后天之本,心主血脉,保证血液在血管内正常运行｡疏肝养肝､健脾养心则冲任充盛,气血疏通,痛经自止｡本研究关联性分析发现,核心对药组5对,当归与川芎､当归与香附､当归与白芍､当归与延胡索､香附与延胡索｡结合复方中药功效统计分析,都体现了痛经的活血止痛､行气止痛的主要辨证思路｡对痛经中药复方组成的高频中药进行聚类分析,获得4类核心药物组合,可反映中医辨治痛经的常用药物组方配伍及辨治思路,如川芎､当归配伍组方活血调经;延胡索､香附配伍组方疏肝解郁､行气止痛;白芍､甘草､益母草､红花､桃仁､丹皮､乌药配伍组方养血调经､活血止痛;艾叶､小茴香､肉桂､干姜温经止痛,熟地黄､生姜､党参､丹参健脾补血,鸡血藤､赤芍､五灵脂､蒲黄活血化瘀止痛辨治痛经｡复杂网络分析筛选治疗痛经的核心处方为当归､川芎､香附､赤芍､白芍､延胡索､桃仁､牡丹皮､丹参､蒲黄､五灵脂､熟地黄､红花､益母草､肉桂､甘草｡当归､白芍､川芎､熟地､丹参活血养血;赤芍､红花､桃仁､益母草活血祛瘀,益母草､生蒲黄､五灵脂祛瘀止痛,丹皮清热凉血､活血化瘀,香附､延胡索行气止痛,肉桂散寒止痛､活血痛经;甘草调和诸药｡核心处方活血祛瘀,行气止痛｡全方组方严谨,可为痛经的临床中药诊疗及新药研发提供重要参考｡

后续通过临床观察初步验证了4组核心药物在治疗痛经中的临床疗效｡结果显示,治疗后显效21例,有效6例,总有效率达到90%,表明该药物组合在缓解痛经症状方面具有显著效果｡此外,治疗后VAS评分显著低于治疗前(P<0.05),进一步证实其在减轻疼痛方面的积极作用｡这一结果与既往研究中关于中药复方在痛经治疗中的疗效相一致,提示该药物组合可能通过活血化瘀､温经止痛等作用机制,改善子宫血液循环,缓解子宫平滑肌痉挛,从而减轻痛经症状[6]｡但本研究存在样本量较小､缺乏多样性､研究设计的局限性(非随机对照设计)缺乏安慰剂对照等不足,未来研究可增加样本量､多中心合作､随机对照试验等,为临床诊疗及新药研发提供参考依据,为中医治疗痛经提供更有力的证据支持｡

综上,本研究通过检索中国专利平台中治疗痛经的口服中药复方专利数据进行分析总结归纳,统计复方中药的频次､功效､四气五味､归经､关联､聚类､复杂网络分析,证明中药复方专利治疗痛经有一定规律可循｡中药治疗痛经上,常以补养血活血为基,活血化瘀､行气止痛为要,并辅以温阳､散寒､凉血之法｡符合中医药治疗痛经的理论基础,对临床用药提供了理论依据和参考,发挥了中药在治疗痛经的应用,为临床诊疗及新药研发提供参考依据｡

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基金资助:北京市中医管理局第六批北京市级中医药专家学术经验继承工作指导老师及学术继承人名单项目(项目编号:京中医科字[2021]169号);北京市中医妇幼名医传承工作室建设项目:马堃中医妇幼名医传承工作室(项目编号;2022-FYGZS-3);北京石景山区第二期名中医传承工作室-王东红工作室2022(1021903);

文章来源:李亚茜,曹于,陈朝霞,等.基于数据挖掘分析国家专利口服中药复方治疗痛经的用药规律[J].中国计划生育和妇产科,2025,17(08):30-35.