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甲硝维参阴道膨胀栓治疗细菌性阴道病的Ⅲ期临床研究

2021-09-14 126 上传者：管理员

摘要：目的评价甲硝维参膨胀栓治疗细菌性阴道病的临床疗效与安全性。方法采用前瞻性、双盲、随机、平行对照方法,入选4个中心480例细菌性阴道炎患者,随机分为A、B、C、D组,A组患者给予替硝唑栓,B组给予硝呋太尔制霉素栓,C组患者给予甲硝唑栓,D组给予甲硝维参膨胀栓。主要评估四组的转阴率、复发率、不良反应。结果四组转阴率分别为68.3%、64.2%、67.5%、74.2%,D组与A、C组转阴率相似（P>0.05）,但高于B组（P<0.05）。四组复发率分别为15.0%、23.3%、17.5%、6.7%。A、B、C组与D组比较差异具有统计学意义（χ2=5.38,P=0.030）。硝呋太尔制霉素不良反应发生率为20.0%,发生率显著高于其他三组（χ2=9.12,P=0.0001）。结论甲硝维参膨胀栓治疗细菌性阴道病与甲硝唑、替硝唑转阴率相似,高于硝呋太尔制霉素,甲硝维参膨胀栓复发率明显更低。

关键词：
替硝唑
甲硝唑
甲硝维参膨胀栓
硝呋太尔制霉素
细菌性阴道炎
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细菌性阴道病（bacterialvaginosis,BV）是由正常的阴道菌群失调引起的无阴道黏膜炎症表现的感染，主要表现为阴道分泌物增多和异味。一般来说，50%以上细菌性阴道病患者无明显症状，但细菌性阴道病存在较大的风险，比如术后感染、流产、子宫炎症、感染风险显著增加，部分患者甚至会增加自发流产、新生儿感染风险[1,2]。BV的病原菌主要包括阴道加德纳氏菌、普雷沃菌属、厌氧革兰阴性菌（如拟杆菌）和革兰阳性菌（如胨链球菌及动弯弧菌）、消化链球菌及人型支原体等，但导致BV的微生物改变的原因尚不完全清楚，目前用于治疗细菌性阴道病的药物包括甲硝唑、替硝唑、硝呋太尔制霉素等。膨胀栓是通过剂型改良的新型载体药物，基础研究提示给予膨胀栓后，可能给药面积更大，给药更深、给药更持久，带来一定的临床获益。因此本研究作为Ⅲ期临床研究，评价甲硝维参阴道膨胀栓治疗细菌性阴道病与其他常用抗菌药物的疗效差异与安全性。

1、资料与方法

1.1 一般资料

本研究于2016年7月～2017年7月开展，入选4个研究中心，纳入480例细菌性阴道病患者。诊断标准采用Amsel诊断标准[3]:(1)线索细胞阳性（即线索细胞数量>20%阴道上皮细胞总量）；(2)胺试验阳性；(3)阴道分泌物pH值>4.5;(4)阴道分泌物呈均质、稀薄、灰白色；其中线索细胞阳性为必备条件，4项条件有3项即可诊断为细菌性阴道病。A组120例，平均年龄（37.2±5.2）岁，治疗前病程（3.8±1.4）个月，白日瘙痒评分（2.8±0.3）分，复发感染患者34例，重度感染19例。B组120例，平均年龄（37.5±4.1）岁，治疗前病程（2.8±1.2）个月，白日瘙痒评分（2.9±0.4）分，复发感染患者32例，重度感染17例。C组120例，平均年龄（37.1±5.2）岁，治疗前病程（3.4±1.2）个月，白日瘙痒评分（2.9±0.3）分，复发感染患者36例，重度感染19例。D组120例，平均年龄（39.1±4.2）岁，治疗前病程（3.7±1.5）个月，白日瘙痒评分（2.8±0.4）分，复发感染患者42例，重度感染17例。四组比较病情严重程度、年龄、病程等基线资料差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：(1)诊断为活动性细菌性阴道病；(2)年龄20～65岁；(3)有性生活历史；(4)中重度瘙痒，瘙痒评分>2分；(5)签署知情同意书。排除标准：(1)妊娠妇女；(2)合并有霉菌、需氧菌等感染；(3)患者合并中、重度基础疾病如高血压、冠心病、糖尿病；(4)老年性阴道炎，需给予雌激素补充；(5)入选前曾应用糖皮质激素时间>1个月；(6)3个月内参加其他临床试验；(7)3个月内经阴道的妇科手术，1个月内开展过其他手术；(8)合并有重大疾病（肿瘤、肝肾疾病等）；(9)癫痫患者。所有患者均签署知情同意书，并获得医院伦理委员会批准准予临床试验。

1.2 治疗方法

患者治疗期间不得给予其他抗感染药物，也不予以补充激素或抗HPV治疗。患者需每日淋浴，保持外阴干燥、清洁。且治疗过程不得进行性行为。A组给予替硝唑栓（湖北东信药业生产），B组给予硝呋太尔制霉素栓（意大利DOPPELFARMA-CEUTICIS.R.L.生产）、C组给予甲硝唑栓（湖北东信药业生产），D组给予甲硝维参膨胀栓（哈尔滨欧替药业生产）。每组患者均1次/日，睡前给药，连续治疗7d，复发或重度感染患者连续治疗21d。患者在治疗21d后仍未转阴，于第31日最后一次评估疗效、安全性后更换治疗方案。

1.3 评价指标

患者于治疗第0日、22日、31日评估病原微生物感染情况，以评价转阴率、复发率。转阴率=第22日转阴人数/该组总人数×100%，复发率=第31日转阴患者再次转阳患者人数/该组总人数×100%。于第7日评估患者白日瘙痒情况，白日瘙痒采用评分[4]：外阴瘙痒：0分，无瘙痒；1分，为轻度，有外阴瘙痒感，能忍受，不影响工作、睡眠；2分，为中度，介于轻重之间；3分，为重度，严重瘙痒，无法忍受，影响工作、睡眠。于第0、22日评估阴道清洁度情况，I度：指阴道内的细菌以乳杆菌为主，可以看到大量的阴道上皮细胞，看不到球菌等杂菌，脓细胞在高倍镜下，一个视野不超过5个；Ⅱ度：阴道的细菌仅有部分是乳杆菌，仅看到部分阴道上皮细胞，脓细胞在高倍镜下，一个视野大于5个不超过15个。于治疗第4、22日评估不良事件，主要记录外阴瘙痒、刺激、红肿等不良反应。

1.4 统计学处理

采用SPSS23.0软件进行统计分析，计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验，计数资料以百分比表示，采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 转阴率

四组转阴率分别为68.3%、64.2%、67.5%、74.2%（见表1),D组与A、C组转阴率相似（P>0.05），但高于B组（χ2=3.78,P=0.041）。

2.2 白日瘙痒程度

四组白日瘙痒评分分别为（1.83±0.21),(1.66±0.12),(1.67±0.27),(0.41±0.06）（见表1）。A、B、C组与D组比较差异具有统计学意义（t=3.24,P=0.001;t=3.18,P=0.001;t=3.28,P=0.001）。

2.3 I度清洁度

四组I度阴道清洁度率分别为45.0%、43.3%、46.7%、60.0%（见表1),A、B、C组与D组比较差异具有统计学意义（χ2=3.78,P=0.021；χ2=3.53,P=0.005；χ2=3.29,P=0.01）。

2.4 复发率

四组复发率分别为15.0%、23.3%、17.5%、6.7%（见表1),A、B、C组与D组比较差异具有统计学意义（χ2=3.18,P=0.035；χ2=6.25,P=0.004；χ2=4.22,P=0.005）。

2.5 不良反应

四组均未发生严重不良反应。硝呋太尔制霉素患者发生阴道灼烧感/红肿人数24例，发生率20.0%，发生率显著高于甲硝维参膨胀栓组（5/120,4.2%），四组比较差异具有统计学意义（χ2=9.12,P=0.0001）。

3、讨论

细菌性阴道炎作为阴道感染性疾病，常见于育龄妇女中，致病原因一般为感染致病性厌氧菌，感染率可达15%～30%，在阴道感染疾病中所占比例可达40%～50%，与霉菌感染和阴道滴虫感染相比，具有较高的发病率，复发性。细菌性阴道炎治疗以对乳酸杆菌进行保护，对厌氧菌进行抑制为治疗原则，治疗方法主要采用西医治疗方式，硝基咪唑类药物为首选药物，具有较强的抗厌氧菌效果，不会抑制乳酸杆菌活性，促进阴道正常菌群恢复，目前对于细菌性阴道炎患者采取抗生素常规治疗的临床总体有效率大概为60%，疾病复发率大概为30%～40%之间[5,6]。

BV有临床症状者主要表现为阴道分泌物增多，有鱼腥臭味，性交后加重，可伴有轻度外阴瘙痒或烧灼感，分泌物呈灰白色，均质、稀薄，常黏附于阴道壁，易将分泌物从阴道壁拭去，阴道黏膜无充血的炎症表现。细菌性阴道病一旦确诊，就应该进行治疗。首选药物为甲硝唑栓，每天500mg，连续7d。而对复发性BV，一般口服硝基咪唑类药物（甲硝唑或替硝唑400mg,2次/日）7d，再用阴道内硼酸制剂（600mg/d)21d,BV治愈后，应用0.75%甲硝唑凝胶（5g）每周2次。因此目前指南更推荐甲硝唑制剂，但临床上甲硝唑使用并不广泛，临床上应用更多的是硝呋太尔制霉素、替硝唑等药物[7]。

甲硝维参阴道膨胀栓是复方制剂，含有甲硝唑、人参茎叶总皂苷和维生素E，其中甲硝唑具有较强的杀灭厌氧菌作用及抗瘙痒作用，人参皂苷则主要改善阴道免疫功能，防止细菌性阴道炎的复发，维生素E可以帮助修复损伤的阴道[8]。阴道膨胀栓是一种创新剂型，在欧美的治疗较为流行，但在中国较少应用。2020版中国药典[7]中对阴道栓做了重新定义，将阴道栓分为普通栓和膨胀栓，膨胀栓系指含药基质中插入具有吸水膨胀功能的内芯后制成的栓剂，膨胀内芯是以脱脂棉或粘胶纤维等经加工、灭菌制成。阴道膨胀栓采用特殊膨胀载体，实现了预定膨胀值2.5～2.8，具备药物吸收-释放-再吸收-再释放过程，研究提示膨胀栓实现了四重剂型优势[9,10]:(1)膨胀栓吸水后与阴道壁接触面积更大，给药更充分；(2)膨胀栓具有缓释给药功能，一次给药维持6～8h;(3)膨胀栓具有清洁的功能，可吸附杀灭损伤的细菌，带出体外，有利于减少复发；(4)膨胀栓不发生漏液，患者可白日应用，避免尴尬。本研究提示，虽然四组药物的转阴率相似，但甲硝维参膨胀栓的复发率更低、Ⅰ度阴道清洁度率更高、白日瘙痒控制更优，推测与其复方制剂与给药剂型有关。而硝呋太尔制霉素在治疗过程中，不良反应发生率高达20%，且其转阴率相对偏低。

综上所述，甲硝维参膨胀栓转阴率与甲硝唑栓相似，但复发率更低、清洁度更优，硝呋太尔制霉素因临床转阴率偏低，且不良反应较高，不推荐常规用于细菌性阴道病。

参考文献:

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