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慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗

2020-12-30 245 上传者：管理员

摘要：慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是以肺动脉血栓机化、肺血管重构导致血管狭窄或闭塞,肺动脉压力进行性升高,最终导致右心功能衰竭为特征的一类疾病,本文结合既往各种对CTEPH的研究及最新指南,主要就CTEPH的治疗方法进行综述。

关键词：
肺性
肺栓塞
肺血栓栓塞
肺血管
高血压
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慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,CTEPH))是急性肺栓塞(PTE,pulmonarythromboembolism)的一种远期并发症,其中约有0.1%～9.1%的急性PTE患者会发展为CTEPH,但25%～75%的患者并没有急性PTE的病史[1]。确诊的PTECH患者若不进行干预治疗,2～3年生存率仅有10%～20%[2]。以往关于肺栓塞的指南中对CTEPH的诊治提及的较少,直到2018年《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》对CTEPH的诊断及治疗方法等方面进行了详细的描述,并提出了明确的推荐意见。

1、肺动脉血栓内膜剥脱术(PEA)

在过去的几年中慢性血栓栓塞性疾病和CTEPH的治疗有了很大的进展,CTEPH手术条件要求较高,通过正中胸骨切开进行双侧入路,需体外循环并将身体冷却至18℃～20℃,以允许深低温循环停止(DHCA)以提供清晰的手术区域,DHCA的间隔时间限制为20min。通常每侧的1次间隔时间足以完成解剖[3]。欧洲呼吸协会年会(ERS)/欧洲心脏病学会(ESC)指南[4]推荐PEA作为CTEPH患者的首选治疗方法,通过改善肺通气与血流灌注失衡而改善肺动脉高压,显著降低右心功能障碍并改善血流动力学,并有效防止其余正常肺小动脉的病变。基于现有循证医学证据,我国2018年新版指南亦推荐应对所有CTEPH患者进行手术评估,如能手术,首选PEA(1C)。甚至部分患者可通过PEA手术达到完全治愈。国际CTEPH事件案例登记处的统计数据表明,术后患者的3年生存率为90%,而未手术的患者仅为70%[5]。一项大型队列的长期随访报告显示,10年生存率为72%(平均年龄58岁),残余肺动脉高压并且外周血管阻力(PVR)>425达因单位时生存率更低[6]。

术前需充分评估患者的风险获益比,手术的可操作性应该由肺科医生、放射科医生及外科医生等多学科专家团队进行综合评估。患者的肺动脉高压和右心功能严重程度、手术技术的难度、疾病的并发症及术后获益的程度都是评估过程中要考虑的重要因素。随着诊断技术的不断进步,手术经验的不断积累,现阶段在经验丰富的手术中心,远端的慢性肺动脉栓塞也能进行手术[7]。有人提出对于能行远端PEA的手术中心应具备以下三个条件:手术死亡率(<5%),手术量每年超过50个PEA和进行节段性动脉内膜切除术的能力[8]。手术的适应征包括:术前WHO心功能分级Ⅱ～Ⅲ级,外科手术可及的肺动脉主干、叶或者段肺动脉的血栓。即使对于术后效果较好的大多数患者来说最常见的并发症主要有:再灌注肺水肿和残余肺动脉高压。两种并发症都可以通过体外膜肺氧合(extracorporealmembraneoxygenation,ECMO)来改善:在血液动力学不稳定的情况下,可以使用静脉动脉ECMO,使右心室负荷和肺动脉压降低,从而心输出量和气体交换得到改善。仅有再灌注损伤的情况下,可以考虑保守治疗或静脉ECMO。还有其他的并发症比如出血、心脏压塞、感染、肝素诱导的血小板减少症、心包切开术后综合征、谵妄等。

2、介入治疗

肺动脉球囊成形术(balloonpulmonaryangioplasty,BPA)是一种经皮、导管为基础的治疗方法,主要适用于不能行PEA手术的患者,针对慢性血栓阻塞区域应用气囊进行机械扩展的原理来减轻肺血管的阻力。近期研究报道BPA可显著改善患者血流动力学,症状,运动能力和右心室功能,主要并发症发生率显著低于2001年的研究报告[9,10,11]。来自日本研究中心的报告结果显示,BPA与PEA手术效果相当(平均肺动脉压降低40%～50%),而来自欧洲和美国的数据表明患者的受益程度较低(平均肺动脉压降低20%～30%)[12,13,14,15,16]。最近一个来自七个日本研究机构的多注册中心对2004～2013年中接受1408次BPA手术的308名患者进行了随访,随访截止到2014年,结果显示BPA术后的治疗效果是非常显著的,平均肺动脉压(mPAP)从(43.2±11.0)mmHg降至(24.3±6.4)mmHg,并且患者肺功能也在逐渐提高、脑钠肽(BNP)水平逐渐下降,降肺动脉压的靶向药物用量也在逐渐减少。关于其术后,36.3%的人出现了并发症,其中17.8%的患者出现了肺损伤,14.0%的人出现了咯血,2.9%的人出现了穿孔。随访期间1年和2年的总生存率为96.8%,3年的生存率为94.5%,12例死亡的患者中有8例发生在BPA术后30d之内[12]。德国的一组研究中包括不适宜PEA手术的56个CTEPH患者,共接受了266次BPA手术,术后结果显示患者肺功能、6min步行距离(6MWD)和右心功能均有显著的改善,但患者的血流动力学改善较其他中心的研究结果略缓和,mPAP仅下降约18%,PVR下降约26%。上述研究中,相关的死亡率很低,约1.8%,但术后并发症略高,约为9.4%,且多与血管损伤和肺出血有关[14]。最新版的肺栓塞指南中推荐对于不宜行PEA手术或术后仍有肺动脉高压的患者,建议行BPA,推荐级别为2C。

3、一般内科治疗

3.1对症治疗

当患者存在心力衰竭时,治疗上主要是改善患者症状,药物主要包括强心剂、利尿剂及舒张血管减轻心脏负荷的常规药物,如米力农、速尿、硝普钠等,主要是对症。其他的治疗措施比如家庭氧疗或康复治疗对患者均有益。

3.2抗凝

2015年肺动脉高压指南中提出CTEPH患者如无禁忌征,应终生口服华法林抗凝,使国际标准化比值(INR)维持在2～3。但是由于药效易受饮食影响,并且需要规律监测凝血功能,所以患者普遍对华法林的依从性差,导致华法林的药效大打折扣。最近几年新型抗凝药应运而生,具有起效快、代谢快、无需定期监测凝血功能等优点,主要有Xa因子抑制剂(利伐沙班)、凝血酶抑制剂(达比加群酯)。但是目前尚缺乏新型抗凝药在CTEPH患者中的研究,基于急性PTE的治疗证据,新型抗凝药可考虑用于CTEPH的长期治疗[17]。也有人提出对于无法口服抗凝剂或口服抗凝剂后仍反复发生血栓脱落的患者可放置下腔静脉滤器。

4、靶向药物治疗

远端肺血管病变或PEA术后残留肺动脉高压的患者也可口服药物治疗,由于CTEPH患者与肺动脉高压患者的病理特点相同,所以用于肺动脉高压的药物也同样可以用于不能手术的CTEPH的患者,这一点已经得到了证实。Merit-1是最近的一项2期试验,研究的是一种内皮素受体拮抗剂马西替坦(macitentan)的疗效,招募了80名无法手术的CTEPH患者,WHO心功能分级II～IV级,PVR均大于400达因单位,给予马西替坦。对于心功能III～IV者,同时给予磷酸二酯酶-5抑制剂和前列腺素(马西替坦组为60%,安慰剂组为63%),治疗16周时发现,马西替坦组PVR平均下降73.0%,而安慰剂组下降87.2%,24周时马西替坦组6MWD增加了1倍,而安慰剂组仅增加了1m。关于不良反应,马西替坦组最常见的是周围水肿(23%)和血红蛋白水平降低(15%),两组均有的不良反应为咯血(3%)[19]。目前研究比较充分的药物主要是鸟苷酸环化酶(sGC)激活剂,如利奥西呱(Riociguat)。在一项大型多中心研究中,按照随机、双盲、安慰剂对照原则对261例不适合行PEA手术或术后持续肺动脉高压的患者给予16周利奥西呱和安慰剂治疗,16周后利奥西呱组患者比对照组PVC显著下降、6MWD显著延长、心功能显著改善、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)显著下降[19]。另一项名为慢性血栓栓塞性肺动脉高压可溶性鸟苷酸环化酶激活剂试验(CHEST-2)的研究也证实长期口服利奥西呱可改善患者心功能、6MWD及活动耐量[20]。2018年肺栓塞指南建议对无法行PEA手术或术后仍有肺动脉高压的患者推荐可口服靶向药物,推荐级别为2B。

5、肺移植

对于无法行PEA手术或术后持续肺动脉高压并口服靶向药物治疗无效的患者或心肺功能已经达到衰竭程度的患者来说,肺移植无疑是最后一步治疗手段也是不错的治疗选择。移植术后可以显著改善患者的预后和生活质量。肺动脉高压需进行肺移植的手术条件主要包括:(1)预期寿命不足1年;(2)持续心功能IV级;(3)近期血流动力学恶化。但由于我国肺移植尚处于起步阶段,加之受经济、文化、观念等因素的影响,导致我国的患者不到万不得已不会选择肺移植,所以与国外的肺移植受者相比,我国的肺移植受者有年龄较大、基础条件差、高危因素多等特点。目前国内单肺、双肺、肺叶的移植均已成功开展。但总的来说,我国的肺移植尚处于起步阶段,存在手术技术尚未完全成熟、受者的选择存在许多困难、长期存活率有待提高等问题。

6、总结

CTEPH是一类可以治疗甚至可治愈的疾病,PEA仍是CTEPH患者的首选治疗方法,BPA为不能行PEA手术或术后仍有肺动脉高压的患者提供了治疗选择,但是由于目前阶段对该方法的研究并不充分,所以其适应征等一系列问题仍待更多临床证据或经验进一步解决。靶向药物治疗对不宜手术的患者也是一种不错的选择,能够一定程度上改善患者的生活质量,而肺移植对于心肺功能处于终末期的患者来说是非常必要而且效果也是相当不错的选择。

魏森宇,陈复辉.慢性血栓栓塞性肺动脉高压的治疗[J].心血管康复医学杂志,2020,29(06):711-713.