孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorder,ASD），是一组以社会交往障碍、重复刻板行为和兴趣范围狭窄等行为异常为主要症状的神经发育障碍性疾病，[1,2,3]基因异常、免疫因素、炎症反应都被证实可能导致ASD。临床观察发现，ASD患者常伴随多种合并症，包括睡眠障碍、注意力缺陷/多动障碍、癫痫、胃肠道功能障碍[4]等等。我国区域性调查[5]显示ASD患儿其睡眠障碍的发生率为70%，国内外临床研究发现伴有睡眠障碍的ASD患儿其社交沟通障碍、重复刻板行为更加严重[6,7]。这提示睡眠问题可能与ASD的发病存在某种内在深层次的联系。如有随访[8]分析表明，睡眠质量差、夜间睡眠不足、睡眠时间紊乱、呼吸紊乱及白天嗜睡程度等睡眠障碍会对情绪调节、行为和认知功能产生负面影响，从而加剧ASD的临床症状。因此，了解ASD患儿睡眠障碍发生的影响因素可作为辅助证据帮助诊断儿童睡眠障碍，而解决ASD患儿合并的睡眠问题可能对于同时促进ASD患儿核心症状的改善意义重大。

文献检索策略：计算机检索Pub Med、Web of Science、中国知网、万方数据知识服务平台的相关文献，检索时间设定为2009年1月至2023年6月。中文检索词包括“孤独症；孤独症谱系障碍；自闭症；睡眠障碍”等；英文检索词包括“Autism spec‐trum disorder;ASD;sleep disorder”。纳入流行病学、发病因素、发病机制、诊断标准、指南等与本文主题密切相关的临床研究、综述、Meta分析。排除与研究问题无关、质量较差或重复的文献。

1、ASD合并睡眠障碍的相关影响因素

ASD患儿睡眠障碍问题的发生与多领域的生理-社会-心理因素有关，明确的发病机制未明，但相关的生理病理影响因素包括神经递质的异常、基因异常等，社会因素包括情绪症状和亲社会行为问题等[9]。

1.1生理病理因素

1.1.1神经递质因素

有研究[10]认为ASD患儿睡眠障碍的发生可能与体内调节昼夜节律的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱有关，由此造成相关神经递质（尤其是褪黑素）的代谢通路的异常。已被研究[11]证实参与ASD睡眠障碍发病的神经递质包括褪黑素、GABA(γ-氨基丁酸）能、谷氨酸能、维生素D水平等。

参与睡眠促进的物质包括褪黑素与GABA。褪黑素主要由松果体合成，由视交叉上核控制分泌，其作用包括催眠、抗焦虑等，其中编码褪黑素水平的受体基因、代谢褪黑素酶的异常等导致褪黑素水平变化[12,13]的因素，都与ASD患儿睡眠障碍相关。不同脑区的GABA能神经元以不同的作用通路影响睡眠-觉醒系统的调节。如徐蔓[14]在研究ASD模型小鼠的睡眠障碍时认为，基底前脑的含有囊状GABA转运体的神经元通过释放GABA能，抑制下丘脑促进觉醒的神经元以及觉醒系统的激活以维持睡眠状态。国外学者[15]研究发现广泛分布在皮层至延髓的多个GABA能神经元均参与了非快速动眼期间（NREM）与快速动眼期间（REM）的睡眠，其中皮层中的GABA能神中间经元与位于基底前脑的皮质投射GABA能神经元已经被证明在REM期间参与θ与γ波的形成，这两种波形被认为代表清醒的脑电图、姿势肌张力完全消失以及肌肉抽搐的发生[16]。此外，早期研究[17]还发现褪黑素可能参与促进GABA能的释放，并且可能与GABA能受体结合发生变构调节以调节GABA能的表达。与此相关的是，国内有学者[18]研究发现GABA可能刺激褪黑素水平的产生，其机制可能是当褪黑素与GABA-A受体结合后，GABA通过投射产生乙酰5-羟色胺O-甲基转移酶（ASMT），从而刺激褪黑素的产生以影响睡眠。

参与睡眠觉醒的物质包括谷氨酸能与5-羟色胺（5-HT）。其中，谷氨酸能与GABA能相互作用共同维持中枢神经系统中兴奋/抑制（E/I）的平衡，当E/I平衡发生微小变化时即可能导致ASD的发生[19]。不仅如此，近年来有研究[20]发现GABA能与谷氨酸能共同参与ASD中的睡眠-觉醒系统的调节。一项临床随机对照试验[21]发现，应用谷氨酸受体拮抗剂（氯胺酮）后，减轻了创伤后应激障碍（PTSD）的过度觉醒症状，这项证据表明作为E/I系统中具有代表性的兴奋性神经递质，谷氨酸能主要参与睡眠-觉醒系统中的过度觉醒机制。与此项研究有出入的是Dash等人[22]通过记录自由行为大鼠不同脑区的谷氨酸浓度发现，谷氨酸能水平在清醒状态和RME睡眠时浓度增高，在NREM睡眠期间反而会降低。

血浆维生素D水平的异常与ASD睡眠障碍亦具有相关性。如我国学者冯晓薇[9]等通过比较ASD患儿与健康儿童发现两组儿童血清中25(OH)D的降低会引起ASD患儿的睡眠问题、胃肠道功能障碍等。国外学者[23]规范综述了ASD与ADHD（注意力缺陷与多动障碍）睡眠障碍问题，发现对于感觉处理异常的ASD患儿，补充维生素D以提高体内维生素D水平与保护睡眠连续性，减少儿童睡眠中断，增强白天警觉性方面特别相关。

1.1.2基因异常

多种基因[10,24,25]通过自动调节反馈环参与睡眠-觉醒规律，这或许可以解释ASD患儿睡眠障碍中的昼夜节律问题，进而导致睡眠系统整体失调。S[24]等人通过对ASD患儿与健康对照儿童进行基因测序比较发现，异种CT基因型及CT+TT基因组合型在ASD睡眠问题及胃肠道问题中分布较高。有研究[10]发现在ASD人群中，调节昼夜节律的CLOCK基因（调节因子1-PER1）突变影响了ASD的生物钟进而影响褪黑素的释放。在最近一项研究中还发现[25],CLOCK基因上的rs3762836仅在ASD患者中发现。

1.2家庭及社会因素

影响健康儿童睡眠问题的家庭、社会因素亦会导致ASD患儿发生睡眠障碍。不良的睡眠习惯和生活方式，如不规律的就寝时间和起床时间，就寝前饮用刺激性或含咖啡因的饮料等，都与儿童睡眠问题相关[26]。研究发现[27]，活动水平与ASD患儿的睡眠质量亦具有相关性，活动量大的孩子入睡时间较短及夜醒次数减少。

我国有学者[28,29,30]通过调查研究分析影响ASD儿童睡眠的危险因素发现，疾病严重程度、父母的文化水平与心理健康问题、每日视屏时间及入睡前父母接触电子屏幕都有可能是ASD儿童出现睡眠问题的影响因素。刘贝贝[28]等人发现ASD儿童的睡眠问题与儿童居住地、母亲孕期情绪、家族精神病史等因素有关。王安运[29]等人通过调查学龄前ASD患儿屏幕暴露时间进一步发现，屏幕暴露超时与其睡眠持续不良和睡眠呼吸障碍的发生有关。而挑食、家庭环境因素、目前正在服用的药物等都会造成ASD患儿发生睡眠障碍。

2、现代医学治疗进展

睡眠障碍尤其是失眠及睡眠行为紊乱会对ASD患儿及其家庭造成持续性的损害，美国孤独症治疗联盟（ATN）共识、英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）共识及美国神经病学学会（AAN）指南均强调将睡眠障碍纳入ASD患儿的综合治疗之中。改善ASD睡眠障碍需要患儿、家庭及社会的共同参与，目的是对ASD睡眠障碍患儿提供个体化、针对性的治疗方案。

2.1家长教育及行为干预

家长教育及行为干预被视为一线治疗方案。由于家庭环境因素影响ASD患儿睡眠障碍的发生[31]，因此家长教育作为改善ASD患儿睡眠障碍的重要方式，已被国内外多项临床研究纳为基础治疗方案。国外有学者[32]在对基于睡眠的干预措施对ASD患儿的有效性的文献研究时发现，家长教育及行为干预同褪黑素一样在改善多个领域的睡眠问题时可能是最有效的。

但由于家长的睡眠习惯及家长教育中实际运用情况不同，陈岑[33]认为单纯的家长教育对ASD患儿睡眠障碍改善程度仍有限。有研究[34]显示密集的行为干预可以改善ASD患儿的睡眠模式，通过有效的干预睡眠问题可以减轻ASD患儿日间行为症状，减轻家庭负担。行为干预疗法系统包含不同的具体措施[33]：睡眠环境的调整、社会故事、计划唤醒、就寝程序、渐变就寝时间、睡眠限制、消退与强化及时间疗法等等。不同的治疗措施对不同方面的睡眠问题各有侧重，如计划唤醒用于儿童夜惊的治疗[35]；渐变就寝时间针对失眠及睡眠相关破坏性行为有效[36]等。

2.2补充替代疗法

有关ASD患儿睡眠障碍的补充替代疗法包括：重力毯、特殊睡眠床垫、按摩、瑜伽、芳香疗法等[26,37]。有研究[27]将Omega-3及维生素等特殊营养补充剂作为ASD患儿的补充替代治疗。[38]ATN共识表示按摩疗法及芳香疗法的有效性并无证据支持，国外指南也表示复合维生素等特殊营养补充剂的使用对于ASD患儿失眠疗效的证据是有限的。国内外多项RCT研究[39,40,41]发现各类补充替代疗法对于ASD睡眠障碍的影响证据不一，因此补充替代疗法的有效性还有待大数据的临床验证。

2.3药物治疗

美国FDA（食品药品监督管理局）尚未批准用于治疗ASD患儿失眠的药物。目前国内外指南[38]认为在其他疗法（家长教育/行为干预、补充替代疗法等）无效的情况下，可以运用褪黑素等作为药物治疗方法，但指南亦不明确褪黑素长期使用的安全性。ASD家长认为行为干预比药物治疗更具有可实施性且有效。其它研究[34]发现治疗ASD患儿睡眠障碍的药物还包括可乐定、胍法辛、苯海拉明、异丁嗪、益生菌等，但此类药物需长期使用，且对患儿的生长发育不良影响尚不明确，甚至其常见不良反应还包括恶心呕吐、头痛头晕、嗜睡多梦、心动过缓等等。

2.4重复经颅磁刺激

重复经颅磁刺激（r TMS）是一种非侵入性的神经调节技术，[42]r TMS可通过抑制ASD患儿前额叶背外侧区兴奋性调节不同皮质回路的功能，从而改善睡眠行为症状、睡眠质量和日间功能。国内多项临床研究[43,44,45]表明，r TMS能够显著改善ASD患儿的睡眠抵触、入睡延迟、睡眠焦虑、夜醒、异态睡眠及睡眠习惯，且疗效在r TMS治疗结束后仍能持续，并且有助于纠正其异常行为模式,减轻疾病严重程度。但r TMS[46]治疗ASD睡眠障碍时，缺乏对不同刺激部位的疗效对比，在治疗过程中，不能够将刺激部位、频率、轻度及总量等个体化。

3、传统医学对ASD伴睡眠障碍的认识及治疗现状

3.1中医对孤独症谱系障碍及儿童睡眠障碍的认识

孤独症谱系障碍在中医学中并没无明确的病名，但根据患儿社会交往障碍、语言发育迟缓等多种临床表现，可将其归属于“语迟”、“目无情”、“无慧”等范畴。其病因与先天禀赋不足，中焦脾胃运化失常，致后天水谷之精缺乏，不能供给精神所用有关。本病病位在心脑，与肝脾肾三脏关系密切。脑为元神之府，神明出焉，《灵枢·海论》记载：“脑为髓之海”，先天精髓不足，脑髓空虚，脑神失用，不能主宰人体的生理活动及精神状态；而心藏神，心主任物，神为一身之主，总管人体的精神活动，心神与脑神失用，发为此病。因此本病属心脑系疾病，病位在心脑，其基本病机为脑髓失养，神机失用。

儿童睡眠障碍主要包括失眠、睡眠不宁、夜惊、梦魇等，中医学称为“不寐”、“不得卧”、“夜惊”、“目不瞑”等，历代医家对儿童睡眠障碍病因病机的理论不一，《内经》言此病总纲为“阳不入阴”，后世医家在此基础上发展了阴阳、营卫、五神及脏腑学说等。阴阳学说认为，睡眠障碍是因阴虚或阳盛导致阴阳失调，《景岳全书·不寐》：“盖寐本乎阴，神其主也，神安则寐，神不安则不寐”。睡眠障碍其总的病机以阴阳失调为纲，出现营卫气血不和、五脏神机不安，脏腑经络气机失调的病理变化。卫气“昼日行于阳，夜行于阴，周于五脏”，卫气白日行于体表卫外，夜晚内入于脏腑与营气相合以生五脏之精血供养五脏藏神，神安则寐可，若阴阳失调，营卫不和，则五脏不能藏神，脏腑气机失调，神不得安。加之小儿生理特点为脏腑稚嫩，行气未充，情志怯弱，《灵枢·逆顺肥瘦篇》曰：“肉脆、血少、气弱”，若调护失当，再易受到外邪干扰，出现脏腑功能失调，更易导致睡眠问题。

中医对于ASD合并睡眠障碍的理论研究较少。ASD患儿脑髓失养，神机失用。脑髓失养一方面责之先天禀赋不足，一方面责之后天水谷之精缺乏，导致心脑失养，神不得用，出现“语迟”、“目无情”等；心脑失养，神机不安出现各类睡眠障碍。因此现代医家多从充养脑髓，调理神机为思路，为心脾、肠神甚则心肝角度论治。丑易倩[47]对合并有睡眠障碍的ASD患儿，其辨证思路应是以脾虚为根本病因，脾虚不运则致水谷精微积滞中焦，心脑滋养不足，甚则积滞化热上扰心神，发为睡眠障碍。张丽丽等人[48]从后天出发，认为“肠腑”能够腐熟水谷后吸收精微物质充养脑髓，使神有所养、神有所依，达到调理全身气机，安神宁心之用，使其“神识”受到调整，因此可以通过调“肠”以安“神”助眠。但程艳然[49]等人则从肝论治ASD患儿睡眠障碍，认为不寐之病发于肝，“肝藏血，血舍魂”，魂游于目则任外物，魂藏于肝则神安寐宁。《普济本事方》亦言“平人肝不受邪，故卧则魂归于肝，神静而得寐。今肝有邪，魂不得归，是以卧则魂扬若离体也。”ASD患儿的睡眠障碍，主要是由于ASD的情绪问题导致肝郁气滞血瘀，肝魂不作，魂不守舍，神明不安，“肝郁”与“不寐”互为因果，发为睡眠障碍。

3.2治疗现状

3.2.1中药治疗

中医对于ASD的治疗多以脏腑辨证论治，国内特别关注ASD伴睡眠障碍的研究较少，大多是在治疗ASD核心症状的基础之上观察到如睡眠障碍等其他合并症的改善。对于合并有睡眠障碍的ASD患儿，现代医家多从心脾或心肝论治。如兰生荣[50]对合并有睡眠障碍的ASD患儿，将其辨证分为心脾两虚、心神不交、胃气不和及痰热内扰4种证型，运用中药联合足底按摩以改善ASD患儿的睡眠质量发现，临床治愈率达54.4%。丑易倩[47]亦认为合并有睡眠障碍的ASD患儿，脾虚为根本病因，但脾虚可造成本虚标实的表现，即脾虚难以运化，食物积滞化热，上扰心神，造成不易入睡或者早醒，但在以脾为核心的治疗基础上，强调肝脾同治，因此其方药多所用健脾益气，柔肝平木类中药，亦具有一定疗效。与此相同的是，国内有学者[49,51]认为“肝”与ASD睡眠障碍密切相关，治疗多以疏肝调肝从而达到安心养神的作用。

3.2.2针刺疗法

针刺疗法治疗ASD合并睡眠障碍为近年来研究热点，因其可以调节脑神经发育，改善ASD患儿睡眠障碍，并且能够避免药物治疗所引起的不良反应，故应用前景广阔。针对ASD合并睡眠障脑髓失养，神机失调的病因病机，针刺多以调神为治疗原则，“脑为元神之府”，因此处方多以头针与体针相结合，不同医家又各有侧重。如陈丹[52]等人选取百会、四神聪、安眠等穴针刺，对比口服西药利培酮，其结果显示治疗组在就寝习惯、白天嗜睡评分方面较对照组有明显下降，且避免了药物引起的白天嗜睡的副作用。针刺疗法常结合康复训练共同改善多种共患病，如李青润[53]以方式头针联合康复训练，对照研究单纯康复训练发现，试验组睡眠行为、夜醒评分均低于对照组，而观察组的睡眠时间较对照组增加。黄龙生[54]等人通过靳三针联合揿针观察轻中度ASD患儿核心症状及睡眠障碍的临床疗效发现，相较于行为疗法等训练，在此基础上接受靳三针联合揿针的试验组其核心症状及睡眠障碍方面均改善更为显著。许小岚[55]等通过耳穴埋针治疗ASD睡眠障碍观察发现，耳穴埋针可提高儿童睡眠行为及起床习惯。张丽丽[48]等人则基于“肠神论”的中医理论，运用“调肠治神法”针刺改善ASD患儿的睡眠障碍取得良好疗效。

4、总结与展望

据流行病学调查显示[56]，我国有43.3%的ASD患儿是新诊断的，这一数据表明我国ASD患病率在不断上升。良好的睡眠质量对儿童大脑神经元的发育至关重要，而睡眠障碍已然成为影响ASD患儿核心症状改善的重要因素。国内外多项研究数据表明，改善ASD患儿的睡眠障碍与ASD症状尤其是重复刻板行为等核心症状具有相关性。国内外均有临床证据表明药物治疗与非药物治疗存在治疗意义，但无论是中西药物的治疗，家长教育行为疗法、r TMS刺激及针刺等非药物疗法都缺乏大数据、大样本的多中心随机对照研究。且由于儿童生长发育的生理特性及ASD患儿睡眠问题的病因未明，各类治疗其改善睡眠的机制仍需进一步探讨。针刺既避免了药物疗法对于ASD患儿的副作用及长期的不良影响，又能够在改善睡眠障碍的同时提升其核心症状的康复水平，值得进一步研究。制定ASD睡眠障碍的个性化治疗方案需参考多重因素，完整的方案需医师及照顾者共同参与制定，由此形成适用于我国ASD儿童的治疗规范并扩大推广应用。

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基金资助:国家自然科学基金委员会青年科学基金项目(82004456);

文章来源:郑晶晶,陈栋,李迎欣等.孤独症谱系障碍儿童睡眠障碍的影响因素及中西医治疗进展[J].中医康复,2024,1(03):38-43.