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萝卜硫素治疗孤独症谱系障碍疗效的Meta分析

2025-05-10 55 上传者：管理员

摘要：目的分析萝卜硫素(SFN)治疗孤独症谱系障碍(ASD)患者的临床效果。方法通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方医学网、PubMed、CochraneLibrary、Embase、Medline数据库从建库至2023年10月13日有关对ASD患者使用SFN干预进行临床治疗的文献。两名研究人员独立进行文献检索、筛选、数据收集、质量评价及风险评估。研究的结局指标包括社交反应量表(SRS)、异常行为检查表(ABC)。采用RevMan5.4软件分析收集的数据。结果共6篇文献被纳入Meta分析，均为外文文献，其中随机对照研究(RCT)5篇，类试验研究(NRCT)1篇，ASD患者共254例。SFN干预后观察组SRS量表评分略优于对照组，但差异无统计学意义(SMD=-0.09,95%CI:-0.37～0.18,P>0.05)。相较于使用安慰剂进行干预的对照组，SFN干预后的观察组ABC量表评分明显改善(SMD=-0.57,95%CI:-1.07～-0.07,P<0.05)。SFN干预后观察组ABC量表多动分测验得分(SMD=-0.54,95%CI:-0.91～0.16,P<0.05)和易怒分测验得分(SMD=-0.48,95%CI:-0.86～0.11,P<0.05)均明显降低，差异均有统计学意义。结论萝卜硫素对ASD患者有一定治疗效果，但使用不同的结局指标对结果有不同影响，需要进一步分析影响的原因。

关键词：
Meta分析
孤独症谱系障碍
沟通受损
疗效
萝卜硫素
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孤独症谱系障碍(ASD)是一组以社交互动和沟通受损以及重复和限制性行为等临床特征为主的神经发育障碍性疾病,目前认为遗传和环境因素可能与其有着高度的关联性。ASD以早期出现的社会交往障碍、刻板行为和狭隘兴趣为特征,也常合并如社交焦虑、对立违抗性障碍、注意缺陷多动障碍及智力低下等[1]。遗传因素和环境因素可能是ASD潜在的病因,但具体病因尚不清楚[2]。美国国家健康访谈调查(NHIS)2019年和2020年的数据显示:美国3~17岁个体的ASD患病率约为3.14%。此外,NHIS分析2014—2016年的数据,发现ASD的患病率增加了23.21%[3],其发病率在全球范围内也迅速增加[4],研究ASD临床治疗方法的意义重大。萝卜硫素(SFN)是一种广泛存在于十字花科蔬菜中的生物活性物质,无生物活性的硫代葡萄糖苷(GR)是其前体物质,当含有GR的食物被咀嚼时,GR与黑芥子酶等酶类发生水解反应而产生SFN[5]。SFN在阿尔兹海默症、癫痫、帕金森病、脑卒中等神经系统疾病的防治和辅助治疗方面发挥重要作用[6],且越来越多的研究[7-8]表明SFN对于ASD的临床治疗也有重要意义。一般认为SFN通过作用于核转录因子-E2相关因子2(Nrf2)信号通路、核转录因子-κB(NF-κB)信号通路、HSF1-HSP信号通路和表观遗传修饰,改善ASD等疾病的临床症状[9],但SFN对ASD的临床治疗效果一直存在较大争议。因此,本研究收集大量SFN治疗ASD的临床数据,通过Meta分析来探讨SFN治疗ASD的临床效果,为ASD临床治疗方法的选择提供循证医学参考依据。

1、资料与方法

1.1文献检索策略

通过计算机检索中国知网(CNKI)、万方医学网、PubMed、CochraneLibrary、Embase、Medline数据库,检索各数据库从建库至2023年10月13日有关对ASD患者使用SFN进行临床治疗的文献,通过对检索文献中的引用文献进行溯源的方式扩大检索文献数量。中文检索词:萝卜硫素、SFN;孤独症、孤独症谱系障碍、自闭症;临床疗效、效果。英文检索词:sulforaphane,SFN;autism,autismspectrumdisorder;clinicalefficacy,effect等,通过布尔逻辑运算符“OR”和(或)“AND”将检索词进行组合。以PubMed数据库为例,使用的具体检索策略为:#1sulforaphaneORSFN;#2autismORautismdisorderORautismspectrumdisorder;#3clinicalefficacyOReffect;#4#1AND#2AND#3。纳入标准:①研究对象:诊断为ASD,符合美国《精神障碍诊断与统计手册第5版》(DSM-V)[10]的诊断标准。②干预措施:在随机对照研究(RCT)中,观察组接受SFN干预,对照组接受与SFN外观、气味相似的安慰剂干预。在类试验研究(NRCT)中,研究对象在研究期间必须仅接受SFN干预,不合并其他干预疗法。③结局指标:社交反应量表(SRS),该量表评分与ASD症状的严重程度呈正比[11]。异常行为检查表(ABC),该量表评分越高,表明ASD症状越严重[12]。④文献语种:不限。排除标准:①重复发表的文献;②数据结果不完整且通过各种方法无法获取所需数据的文献;③结局指标不符合纳入标准的文献;④综述、研究方案、会议论文;⑤存在较高偏倚风险的文献。

1.2文献筛选和资料提取

两名研究人员以本研究制定的文献纳入与排除标准为原则,独立进行文献检索与筛选,剔除重复发表的文献。通过阅读文献的题目与摘要,剔除与本研究内容不符的文献。研究人员对纳入文献进行全文下载后,通过仔细阅读全文内容,收集文献题目、作者、发表年份、国籍、研究类型、观察组与对照组的干预方法及用药剂量、治疗时长、结局指标等本研究所需的文献资料,并剔除无法直接获取相关数据并且尝试各种方法仍然无法获取的文献。

1.3纳入文献的质量评价

两名研究人员独立采用Cochrane评价工具[13]对纳入的RCT研究进行文献质量评价,采用非随机对照研究方法学评价指标对纳入的NRCT研究进行文献质量评价[14]。对RCT研究评价的内容包括:随机化分配,分配隐藏,盲法的使用,结果测量,结果数据完整性,选择性报告研究结果,其他偏倚风险。对NRCT研究评价的内容包括:是否明确给出研究目的,纳入患者的连贯性,预期数据的收集,终点指标能否恰当地反映研究目的,重点指标评价的客观性,随访时间是否充足,失访率是否低于5%,是否估算样本量,对照组的选择是否恰当,对照组是否同步,组间基线是否可比,统计分析是否恰当。两名研究人员根据各自对文献的评价结果进行核对和讨论,如在评价结果中发生分歧且无法达成一致意见,则引入第三名研究员参与商讨。

1.4统计学分析

采用RevMan5.4软件处理收集的相关数据并进行Meta分析,SRS量表和ABC量表评分结果均为连续型变量,采用标准化均数差(SMD)作为效应量,各效应量均提供95%置信区间(95%CI)。采用χ2检验对各研究间的异质性进行分析,当I2≥50%时,采用随机效应模型进行统计学分析;当I2<50%时,采用固定效应模型进行统计学分析。通过敏感性分析对异质性来源进行处理,通过亚组分析探讨各研究的结局指标、各量表子项目得分等因素对结局指标的影响。

2、结果

2.1检索结果

初检获得文献206篇,其中中文文献4篇,外文文献202篇。剔除重复文献57篇,通过阅读文献题目和摘要剔除不相关文献133篇,阅读文献全文,根据本研究的纳入与排除标准剔除文献10篇,最终纳入文献6篇[15-20],均为外文文献。

2.2纳入文献的基本特征

本研究纳入RCT研究5项[15-19],NRCT研究1项[20],ASD患者共254例,其中5项研究[16-20]采用ABC量表作为结局指标,5项研究[15,17-20]采用SRS量表作为结局指标。在以ABC量表为结局指标的研究中有3项[17,19-20]给出了5项分测验的评分结果。4项研究[16-19]的观察组通过直接口服SNF进行干预,2项研究[15,20]的观察组通过口服GR而达到与直接口服SNF相同的干预效果。1项RCT研究[17]在实施过程中受试者失访严重,其他RCT研究的质量评价结果较好;纳入NRCT研究的风险偏倚评估结果:明确给出研究目的、纳入患者的连贯性、预期数据的收集、终点指标能恰当地反映研究目的、重点标评价的客观性、随访时间是否充足评、失访率低于5%评分均为2分,是否估算样本量评分为0分,总评分14分,评估结果尚可。纳入文献具体特征见表1,纳入RCT研究的风险偏倚评估结果见图1、图2。

表1纳入文献的具体特征

图1纳入RCT研究的风险偏倚图

2.3Meta分析结果

2.3.1SRS量表评分

5项研究[15,17-20]报道了SRS量表评分。Meta分析异质性检验结果显示:各研究间异质性较小(χ2=5.56,P>0.05,I2=28%),采用固定效应模型,结果显示:干预后观察组SRS量表评分略优于对照组,但差异无统计学意义(SMD=-0.09,95%CI:-0.37~0.18,P>0.05)。见图3。

2.3.2ABC量表评分

5项研究[16-20]采用ABC量表对SFN的治疗效果进行评价。Meta分析异质性检验结果显示:各研究间存在中等异质性(χ2=9.84,P<0.05,I2=59%),采用随机效应模型,结果显示:与使用安慰剂进行干预的对照组比较,SFN干预后的观察组ABC量表评分明显改善,差异有统计学意义(SMD=-0.57,95%CI:-1.07~-0.07,P<0.05)。SFN干预后观察组与对照组ABC量表评分比较的Meta分析见图4。

图2纳入RCT研究的偏倚风险总结图

图3SFN干预后观察组与对照组SRS量表评分比较的Meta分析

图4SFN干预后观察组与对照组ABC量表评分比较的Meta分析

2.3.3ABC量表分测验评分

在5项[16-20]采用ABC量表作为结局指标的研究中,有3项研究[17,19-20]报道了干预后ABC量表的5项分测验得分数据。Meta分析的异质性检验结果显示:各研究间异质性较小(χ2=14.39,P>0.05,I2=3%),使用固定效应模型进行分析,结果显示:SFN干预后观察组ABC量表多动分测验得分(SMD=-0.54,95%CI:-0.91~0.16,P<0.05)和易怒分测验得分(SMD=-0.48,95%CI:-0.86~0.11,P<0.05)均明显降低,与对照组比较差异均有统计学意义。观察组ABC量表嗜睡分测验得分(SMD=-0.02,95%CI:-0.39~0.35,P>0.05)、刻板行为分测验得分(SMD=-0.17,95%CI:-0.54~0.20,P>0.05)、不当言论分测验得分(SMD=-0.37,95%CI:-0.74~0.00,P>0.05)均略优于对照组,但两组比较差异均无统计学意义。见图5。

2.4敏感性分析

使用逐一剔除法进行敏感性分析,未发现因剔除某一项研究导致结果发生方向性改变的情况,因此本研究Meta分析结果较稳健。由于本研究仅纳入了6篇文献,没有足够的样本量和较大的研究差异来进行亚组分析和发表偏倚分析,因此需待更多研究和样本量被纳入后再进行相关分析。

图5SFN干预后观察组与对照组ABC量表分测验评分比较的Meta分析

3、讨论

本研究显示:在使用SRS量表作为结局指标时,SFN对改善ASD患者异常行为的临床效果并不明显,而采用ABC量表作为结局指标来衡量SFN治疗效果时,可以看出干预组相较于对照组有明显改善。分析原因,可能是ABC量表与SRS量表在具体评估内容方面的侧重点不同,SRS量表分测验包括社交知觉、社交认知、社交沟通、社交动机、孤独症行为方式[21],相较于ABC量表更侧重评估儿童社会交流能力,因此导致在评价治疗效果方面存在较大差异;此外Aishworiya等[22]分析认为SFN干预后,ASD患者的部分与抗氧化、抗炎症等相关信号通路标志物的表达得到了明显改善,这些标志物的增多与ABC量表中某些测验项目得分的改善相关。ABC量表5项分测验Meta分析结果表明:SFN可以对ASD患者在多动和易怒的异常行为问题方面起到正向改善作用,而对嗜睡、刻板行为、不当言论3项分测验的得分改善情况并不明显。Nouchi等[23]研究SFN对老年人认知功能的改善情况,结果显示:SFN抗炎、抗氧化的药物特性是增强老年人大脑工作记忆和提高大脑处理速度的关键原因,因此本研究推测SFN仅在改善ASD患者多动和易怒方面效果显著的原因,可能是这两个分测验的得分情况与SFN减轻炎性反应和氧化应激反应对神经细胞损伤的生物学作用高度关联。SFN通过改变氧化还原代谢/氧化应激反应、热休克反应、炎症反应3个途径来改善ASD患者的异常行为问题。Nrf2是一种在调节细胞炎性反应和氧化应激反应方面发挥重要作用的碱性亮氨酸拉链转录因子,在细胞质中常与Kelch样ECH相关蛋白1(Keap1)结合为复合体,从而抑制了Nrf2的作用,SFN可与Keap1上的活性半胱氨酸残基发生化学反应,将Nrf2从复合体上分离,激活Nrf2信号通路的活性[9]。因此,SFN可以通过激活Nrf2信号通路阻断NF-κB信号通路,抑制炎性反应和氧化应激反应的发生[24],并促进热休克蛋白(HSP)产生[25],从而对神经细胞发挥保护作用。SFN除对上述3种途径有影响外,还有文献[26]证明SFN能够通过调节mTOR信号通路,抑制ASD样的突触修剪缺陷的产生,从而达到改善ASD患者异常行为的效果。研究[27]表明:在对观察组大脑类器官使用一定量SFN处理后,呈现出比对照组更迅速、更明显的细胞分化、组织生长和基因表达,尤其在前额叶发育和神经元分化方面有一定促进作用。SFN可以穿过血脑屏障和胎盘,且在大鼠急性脑损伤模型中显示出对胎儿脑的保护作用,因此SFN可作为孕期膳食补充剂,预防围生期胎儿脑神经损伤和发育异常[28]。

本研究的局限性:①本研究仅纳入6篇相关临床研究,样本量较小,降低了Meta分析结果的准确性和说服力。②本研究没有足够的数据开展相关亚组分析,因此无法分析不同结局指标、药物剂量、疗程及受试者年龄等对SFN改善ASD异常行为问题临床疗效的影响。③纳入的研究整体质量不高,普遍存在一定的患者失访,导致数据缺失。④由于本研究纳入的文献结局指标均为主观性较强的间接评估工具,且研究持续时间较长,参与评分的照顾者可能对ASD患者改善情况的感知减弱,导致评估结果出现误差。

SFN用于ASD患者的临床治疗在全球范围内是一个新的命题,到目前为止相关研究开展非常少。目前能检索到的相关临床研究中,可能由于结局指标和药物剂量等各种因素差异导致存在许多阳性结果,也存在许多阴性结果,因此在该领域存在较大争议和广阔的研究空间。未来希望有更多相关临床研究被纳入Meta分析,使结果更加稳健,为ASD患者的临床治疗提供准确的循证医学参考。

参考文献:

[9]吴见乐,刘锡建,刘儒华,等.萝卜硫素的成药性及其在肿瘤和神经退行性疾病中的作用[J].生物化学与生物物理进展,2024,51(1):59-69.

[27]滕紫薇,苏钰涵,覃月,等.萝卜硫素通过促进前额发育和神经元分化促进大脑类器官生长[J].中华精神科杂志,2022,55(3):204-213.

基金资助:佳木斯大学学科团队(JDXKTD-2019006);

文章来源:程义超,陈冰,孟栩辉,等.萝卜硫素治疗孤独症谱系障碍疗效的Meta分析[J].中国妇幼保健,2025,40(10):1766-1770.