宫颈癌是全球女性的第四大常见癌症，也是女性因癌症死亡的第四大原因[1]。2018年全球大约有57万宫颈癌新发病例和31.1万死亡病例[2],2020年全球最新癌症负担数据[1]显示：宫颈癌有60.4万新发病例和34.2万死亡病例。从2018年到2020年，仅两年的时间，宫颈癌的新发病例和死亡病例均有显著增加。延安大学附属医院因恶性肿瘤住院的患者中，女性恶性肿瘤宫颈癌占首位[3],此外延安市农村妇女宫颈癌检出率为56.369/10万[4],延安地区宫颈癌的发病率和检出率均较高。癌症的发生发展与生物、社会、心理因素均有关系，其中生物因素包括遗传史、个人的行为习惯、感染的病原体等，现有研究指出高危型HPV的感染[5]、阴道细菌感染[6]、家族史、性伴侣数量[7]、初次性行为的年龄[8]等因素与宫颈癌的发病有关，有关延安市宫颈癌生物危险因素的研究报道较少，延安市宫颈癌的患者以农民居多，孕产次≥3次为主，HPV的阳性率为92.15%,其中以HPV16型为主[9]。本研究使用病例对照的研究方法，旨在从生物层面分析延安地区宫颈癌发病的相关因素，为延安地区宫颈癌的防控工作提供科学依据。

1、资料与方法

1.1 研究对象

病例组纳入标准：①延安市户籍妇女；②没有合并其他恶性肿瘤的患者；③能配合完成调研的妇女；④2017年01月至2020年09月在延安大学附属医院和延安市人民医院病理诊断为宫颈癌的妇女。

病例组排除标准：①合并其他部位恶性肿瘤(原发宫颈癌转移其他部位除外)的患者；②因各种原因无法完成调研者。

对照组纳入标准：①延安市户籍妇女；②六个县区(宝塔区、安塞区、宜川县、延川县、子长市、志丹县)中与病例组居住地相近的妇女(同一乡镇或行政村);③与配对病例年龄±3岁区间之内；④无恶性肿瘤史、宫颈锥切史；⑤能配合完成调研的妇女。

对照组排除标准：①曾患或现患包括宫颈癌在内的任何恶性肿瘤；②曾患或现患严重妇科疾病；③因各种原因无法完成调研者。

1.2 研究方法

1.2.1 调查工具

采用自行设计的宫颈癌危险因素调查问卷，主要包括：病原微生物：HPV(包括16种高危型：16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68,6种低危型：6、11、42、43、44、CP8304)、梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒；家族史：一级亲属有无癌症史；月经史：月经初潮年龄、月经持续时间、是否绝经；生育史：怀孕次数、流产史、生育头胎年龄、是否在家分娩；身高；体重。

1.2.2 病例组调查资料

由调查人员赴现场(医院),对调查对象及家属说明调查意图，签署知情同意书后开始进行调研。家族史、月经史、生育史的相关数据由一对一询问后收集，HPV、梅毒螺旋体、肝炎病毒的感染情况查阅入院后的检查结果自行填入表格，调查结束后收回问卷，收回后进行质控，删除不合格的问卷。

1.2.3 对照组调查资料

由医学院在校医学专业本科生、研究生、教师、妇产科工作人员组成调查团队，赴各地现场收集资料，对调查对象及家属说明调查意图，签署知情同意书后开始进行调研。家族史、月经史、生育史的相关数据由一对一询问后收集，阴道分泌物的病原体由妇产科大夫现场采样，梅毒螺旋体、肝炎病毒的检测材料由护士现场采样，做好记录，贴好标签，采样结束后常温保持，送往延安大学附属医院检验科，由专业人员检测出结果。

1.3 样本量估计

本研究采用1∶1匹配病例对照研究方法，使 用Schlesswlman推荐的计算公式估计样本 量，设α=0.05(双侧),β=0.10,延安市农村妇女宫颈癌检出率为56.369/10万[4],HPV作为主要危险因素感染的OR=76.168[10],计算时设定主要风险因素OR为60,可得样本量为168对，考虑15%的失访及拒访的情况，最终至少需要的样本量为198对，为方便后续计算分析，决定纳入病例组和对照组研究对象各200例。

1.4 BMI分组

肥胖症基层诊疗指南(2019年)[11]:将BMI<18.5 kg/m2定义为低体重，18.5～<24 kg/m2为正 常体重， 24.0～<28.0 kg/m2为超重，≥28.0 kg/m2为肥胖。

1.5 统计学分析

采用描述性统计分析、分层分析、卡方检验和二元logisitic 回归分析方法分析宫颈癌患者发病的高危因素。调查对象的基本变量情况采用描述性统计分析，计量资料不服从正态分布用中位数和四分位数间距描述。用秩和检验进行比较，计数资料用例数和百分比描述，用卡方检验进行比较，组内多重比较用Dunn-Bonferroni法调整。所有P值基于双侧检验，统计学检验水准α均设定为0.05。

2、结果

2.1 调查对象的变量情况

本次研究共纳入宫颈癌病例组、对照组各200例，病例与对照按照1∶1比例成组配对，配对因素为居住地、年龄，宫颈癌病例组年龄范围为24～71岁，中位数为50岁，四分位间距P25=43岁，P75=58岁；对照组年龄范围为26～70岁，中位数为48岁，四分位间距P25=40岁，P75=55岁，两组比较差异无统计学意义(Z=0.471,P>0.05)。其他变量情况见表1。

2.2 延安市妇女宫颈癌生物危险因素的单因素分析

2.2.1 病例组与对照组遗传史方面的比较

在本次研究的对象中，病例组与对照组中一级亲属有癌症史者所占比例分别为25.0%和11.0%,病例组高于对照组(χ2=11.559,P<0.05),详见表1。

2.2.2 病例组与对照组BMI的比较

本次研究的对象中，病例组与对照组中超重者所占比例分别为40.5%和33.0%,两组 中肥胖者所占比例分别为9.0%和7.0%。差异无统计学意义(P>0.05),详见表1。

2.2.3 病例组与对照组月经史的比较

在月经史比较中，病例组和对照组已经绝经者所占比例分别为54.0%和38.0%,两组在是否绝经情况的比较差异有统计学意义(P<0.05),详见表1。

2.2.4 病例组与对照组生育史的比较

病例组和对照组怀孕次数≥4次的人数所占比例分别为49.5%和38.0%,两组在怀孕次数≥4次中的比较差异有统计学意义(P<0.05);病 例组和对照组在家分娩的人数所占 比例分别为67.0%和40.5%,病例组高于对照组(P<0.05)。病例组和对照组生育头胎不同年龄差异有统计学意义(χ2=28.281,P<0.05),经组间两两比较，病例组在生育头胎年龄<19的比例高于对照组(χ2=8.237, P=0.004,α'=0.012 5),详见表1-2。

表1 调查对象的基本变量情况n(%)

2.2.5 病例组与对照组各种病原微生物的比较

本研究病例组和对照组高危型HPV检 出率分别为93.5%和11.5%,病例组显著高于对照组(P<0.05)。病例组和对照组梅毒螺旋体检出率分别为8.0%和1.5%,病例组高于对照组(P<0.05),详见表1。

表2 两组间生育头胎不同年龄的两两比较

2.3 宫颈癌生物因素的多因素回归分析

对单因素分析中有统计学差异的变量进行logistic回归分析。在进行统计学分析时对各因素的赋值为：一级亲属有癌症史赋值1,无为0;在家分娩赋值1,无为0;有高危HPV感染赋值1,无为0。分析结果显示：一级亲属有癌症史与一级亲属无癌症史的妇女相比，OR为4.924;在家分娩的妇女与在医院分娩的妇女相比，OR为4.221;有高危型HPV感染的妇女与无高危型HPV感染的妇女相比，OR为 119.762。见表3。

3、讨论

宫颈癌是当今影响女性健康的常见疾病之一。尽管在治疗方面取得了进步[12,13],并且宫颈筛查计划在检测方面也取得了一定的成效[14,15,16],但该疾病的发病率仍然居高不下[1]。近些年来，宫颈癌发病人群逐步趋于年轻化[17],而处于此年龄段的女性正处于事业起步和养育家庭的关键时期，宫颈癌的发生给患者和家人带来了不可磨灭的伤害和痛苦。

确保被诊断为癌症患者的一级亲属被纳入癌症筛查计划，将减少对有癌症风险的个人和社区可能产生的负面影响[18]。对育龄妇女全面开展宫颈癌筛查计划的基础上，建议对一级亲属有癌症史的定期筛查宫颈癌，加大宣传力度，定期免费筛查，将是促使人们实现 早发现，早治疗的重要措施。

目前，我国农村怀孕女性的分娩地点逐渐以在家分娩为主转向了以住院分娩为主，生产的环境和条件得到改善。在延安市，人们的卫生知识欠缺，健康意识不强。前期的调查中表明，延安市农村妇女宫颈癌相关知识和认识水平较低，尤其是经济状况较差的区域[19]。在家分娩相较于住院分娩生产环境差，容易造成感染和伤害，尚需社区及医疗机构加大宣传力度，提高人们的健康意识，提高妊娠妇女住院分娩率。

人乳头瘤病毒的感染被认为是宫颈癌发病的主要因素，有研究显示延安市妇女高危型HPV的感染率为12.8%[20],低于陕西省女性的17.74%[21],依然成为重要危险因素，可能与延安市女性卫生习惯不好，或者没有清洗外阴的习惯，HPV感染后重视程度不够、不能及时治疗等有关。HPV疫苗接种率比较高的国家，宫颈癌的发病率、死亡率大幅下降，医疗保健相关成本也大幅下降[22]。尽管HPV疫苗已经向公众开放，但由于公众及从业人员对HPV疫苗的相关知识了解不足，同时对疫苗的安全性和有效性有深深的担忧，疫苗接种的价格比较昂贵[23],导致我国HPV疫苗接种在人群的覆盖率不是很高。可以通过多种途径增加公众对HPV疫苗的了解，扩大疫苗的接种人口，提升我国的疫苗接种率，降低宫颈癌及其他HPV相关癌症的发病率。

表3 宫颈癌生物危险因素的多因素回归分析

本研究中，单因素分析显示绝经、怀孕次数≥4次、生育头胎年龄<19岁、梅毒螺旋体的感染均是延安市宫颈癌发生的相关生物危险因素。绝经后女性体内的雌激素水平逐渐下降，性生活频率降低，宫颈出现的症状不典型，就医时宫颈癌变多到中晚期，预后欠佳[24]。多次分娩会导致宫颈损伤，且妊娠时的内分泌失调和营养作用容易增加细菌和病毒感染的机会，致使宫颈上皮细胞发生异常增生[25]。生育头胎年龄过小，此时青年妇女处于性活跃期，宫颈正处于鳞状上皮化生阶段，宫颈上皮细胞对致癌因子比较敏感，易产生细胞变异[26]。在调研过程中发现，生育年龄过小多与过早辍学有关，文化程度不高导致可选择的工作受限，薪酬多数不可观，而过早的生育会导致家庭的经济负担进一步加大，承担一定的社会压力和心理压力，促进宫颈癌的发生。梅毒螺旋体是梅毒的病原体，可以通过垂直传播危害胎儿，使得胎儿脏器损伤，影响胎儿发育，严重导致流产、死胎、死产等不良妊娠结局[27]。HPV与梅毒螺旋体都主要通过性传播的途径扩散，两者在传播途径上有很大的重叠性，因此宫颈癌患者有更大的可能性感染梅毒螺旋体[28]。

本次研究显示延安市妇女宫颈癌的病因复杂，就延安市来说，从2009年开始进行宫颈癌筛查，目前已经由最初的两个项目县区扩 大了多个项目县区。延安市农村妇女宫颈癌的相关认知知晓率低，对 HVP的知晓率为7.27%～32.53%[19]。随着本研究组成员深入农村调查，我们发现，延安市农村地区人们的文化程度普遍较低，大家对疾病的认识和预防意识较低，也认识到在农村进行疾病的调查研究，实施过程艰难不易。需要相关部门动员、宣传，定期筛查，全方位针对病因采取措施，更有效的预防宫颈癌的发病。

本文着重介绍了生物因素对宫颈癌发病的影响，对心理因素和社会因素并未探讨，其中婚姻状况及性行为情况在既往研究中已表明对宫颈癌的发生有较大影响[10,29,30],但研究人员将该项数据划分于社会因素范畴，并未进行探讨，需要进一步的研究以详细分析。此外，本研究为回顾性研究，研究对象的既往因素存在一定的回忆偏倚，在后续研究中可以通过队列研究或实验性研究进一步探讨。

参考文献:

[3]赵红,任晓跃,樊霞,等.陕北某综合医院2011-2018年恶性肿瘤住院病例分析[J].延安大学学报(医学科学版),2019,17(03):9-12.

[4]张燕.延安市农村妇女宫颈癌现状及相关认知研究[J].延安大学,2020,18 (1):14-18.

[6]许敏,王媛媛.高危型HPV与阴道细菌共感染对宫颈癌发病的影响[J].检验医学与临床,2023,20(05):668-672.

[8]赵晓梅,赵芳,刘舸,等.北京市门头沟地区中老年妇女宫颈癌发病情况筛查分析[J].中国妇幼保健,2020,35(24):4834-4837.

[9]张超飞.2011-2020年延安市两所三甲医院宫颈癌住院患者病例分析[D].延安:延安大学,2021.

[10]丁松瑞,李政,赵敏,等.云南省汉族宫颈癌患者发病因素病例对照研究[J].中国妇幼健康研究,2022,33(09):97-102.

[11]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会全科医学分会,等.肥胖症基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2020,19(02):95-101.

[14]何爱美,吴继现,程晓燕.HPV L1壳蛋白联合TCT､HPV E6/E7 mRNA检测在宫颈癌筛查中的应用价值[J].中国卫生检验杂志,2022,32(16):1987-1990.

[16]康红,叶延程,樊平,等.HPV联合TCT检测在宫颈癌筛查中的应用[J].现代肿瘤医学,2020,28(02):283-286.

[17]李宏,高蓓,王媛.1990-2019年我国宫颈癌疾病负担变化趋势分析[J].中国慢性病预防与控制,2022,30(09):672-675,681.

[19]周小燕,苗建,刘奕乐,等.2018年延安市农村妇女宫颈癌相关知识认知调查[J].延安大学学报(医学科学版),2020,18(1):14-18,22.

[20]杜伟平,米思蓉,王丽,等.延安地区妇女HPV基因分型及临床相关研究[J].现代检验医学杂志,2018,33(01):109-111,114.

[21]张晓红,陈良凤,李东红,等.陕西省女性宫颈HPV感染流行病学现状调查[J].中国妇幼健康研究,2017,28(12):1589-1592.

基金资助:陕西省大学生创新创业训练计划项目(编号:S20211071906);延安大学大学生创新创业训练计划项目(编号:D2020164);陕西省延安市科学技术研究发展计划项目(编号:2016HM-04-04);

文章来源:周小燕,苗格,刘艺璇等.延安市宫颈癌发病的生物危险因素的病例对照研究[J].现代肿瘤医学,2023,31(23):4383-4387.