宫颈癌是世界范围内最常见的妇科恶性肿瘤，发病率和死亡率均在女性恶性肿瘤中位居前列。据2018年WHO报道，宫颈癌发病率和死亡率在全球女性恶性肿瘤中排名第四。近几年在发达国家，因宫颈癌的筛查普及，其发病率有下降趋势，但在发展中国家发病率和死亡率仍呈上升趋势[1]。局部晚期宫颈癌因存在肿瘤病灶较大(肿瘤≥4 cm),手术切除困难，易复发、转移，治疗效果不理想等不良因素而预后较差，5年总生存率仅为50%～60%,是宫颈癌治疗的难点之一[2]。对局部晚期宫颈癌的治疗，NCCN及国际妇产联盟(FIGO)指南中标准的治疗方案是同步放化疗，其次是根治性手术±术后辅助放/化疗，但因同步放化疗相对严重的副作用和根治性手术的困难性，在世界范围内并没有达成共识。在亚洲(如中国、日本、韩国等)、欧洲、拉丁美洲等地，新辅助化疗后根治性手术成为另一种治疗模式[3],大量研究结果表明，该方法在一定程度上缩小肿瘤体积，提高手术切除率，降低手术难度，改善患者生活质量，临床效果较好，但若患者对化疗不敏感则反而延误治疗时间，也是存在的问题。为此，本研究对局部晚期宫颈癌治疗也做了一些探索和比较，即将新辅助化疗与精准的三维腔内后装放疗联合应用于局部晚期宫颈癌术前患者，通过临床观察，评价新辅助化疗联合三维腔内后装放疗在局部晚期宫颈癌中的治疗价值。现将研究结果报道如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

收集2019年1月—2021年1月甘肃省武威肿瘤医院妇瘤科诊治的局部晚期宫颈癌患者58例。将患者随机分为观察组(30例)和对照组(28例)。分期采用FIGO 2018年修订的临床分期法，两组患者均无严重的内外科合并症，Karnofsky评分80分以上，患者年龄、孕产次、肿瘤分期、病理类型及表观类型等一般资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。本研究经甘肃省武威肿瘤医院医学伦理委员会批准通过，入组患者均同意参加并签署知情同意书。纳入标准：①临床症状和病理学检查结果符合《宫颈癌及癌前病变规范化诊疗指南(试行)》中宫颈癌的相关诊断标准；②FIGO分期ⅠB3、ⅡA2期，临床分期均由两名妇科专家共同确诊；③病理类型为鳞癌、腺癌；④首次及全程治疗均在本院完成；⑤年龄30～69岁；⑥依从性好，可定期随访者；⑦均签署知情同意书。排除标准：①对研究药物(紫杉醇、铂类)过敏者；②心、肺、肝、肾功能严重异常或合并严重内科疾病者或有手术、放化疗禁忌证者；③伴有其他恶性肿瘤疾病者；④存在精神病史者；⑤卡氏评分<80分者；⑥妊娠期和哺乳期妇女。

1.2方法

观察组予以新辅助化疗+三维腔内后装+新辅助化疗的“三明治”模式，化疗后2～3周行根治性手术；对照组采用新辅助化疗2个疗程后2～3周行根治性手术。

1.2.1新辅助化疗

采用对宫颈癌敏感的紫杉醇+顺铂(TP)方案，具体为第1天给予紫杉醇135～175 mg/m2静脉滴注，第1～3天给予顺铂50～75 mg/m2静脉滴注，化疗时间间隔3周，进行2个疗程，期间进行水化、止吐等对症治疗。

1.2.2三维腔内后装放疗

先将2根施源器放置于阴道内宫颈病灶处，后行盆腔CT采集靶区图像，将CT图像传导入计划系统，由主管医生勾画靶区及危及器官(膀胱、直肠),由物理师依医师给出的条件制作计划，并经医师评价后行后装腔内放疗，每次5.5～6 Gy,共做2次，在1周内完成。

1.2.3根治性手术

全麻下行开腹广泛性子宫切除术(C型)+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结切除术+双输卵管切除术±卵巢切除术。根据患者年龄需保留卵巢者，则保留一侧卵巢并悬吊，宫颈腺癌患者不保留卵巢。

表1两组患者一般资料比较

1.2.4观察指标

①比较两组患者肿瘤局控的有效率 治疗结束2周后，再次妇科及MRI检查评估肿瘤大小变化情况，疗效评定标准参照WHO实体瘤客观疗效评定标准[4]:肿块完全消失为完全缓解(CR);肿块缩小达50%以上为明显缓解(PR);肿块缩小不足50%为部分缓解或稳定(SD);肿块增大超过25%或出现新发病灶为疾病进展(PD)。总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。②比较两组患者治疗不良反应发生情况。评价参照NCI-CTC毒性分级标准[5]。③比较两组患者治疗前后肿瘤标记物变化[糖类抗原(CA125)、鳞状上皮细胞癌抗原(Scc-Ag)、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)]。④比较两组患者手术中出血量、手术时间情况。⑤比较两组患者术后病理指标(深肌层浸润、淋巴转移、脉管受侵、宫旁浸润、肿瘤细胞增殖指数Ki-67指数、血管内皮生长因子VEGF表达阳性率)。

1.3统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计数资料、计量资料用

表示，比较用χ2检验、t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结 果

2.1两组患者肿瘤局控有效率比较

观察组肿瘤局控有效率为70.00%,明显高于对照组的46.43%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2两组患者肿瘤局控有效率比较[例(%)]

2.2两组患者不良反应发生率比较

两组治疗过程中消化道反应、骨髓抑制及肝功能影响方面相比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。两组患者不良反应发生率比较见表3。

2.3两组患者辅助治疗前后肿瘤标记物变化情况比较

辅助治疗后，两组患者Scc-Ag、CEA、CA125及CYFRA21-1等肿瘤标记物水平均较治疗前明显降低，差异均有统计学意义(均P<0.05)。治疗前，两组各肿瘤标记物水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05);但治疗后，观察组Scc-Ag及CYFRA21-1水平明显低于对照组(P<0.05),两组CEA、CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者辅助治疗前后肿瘤标记物变化情况比较见表4。

表3两组患者不良反应发生率比较[例(%)]

表4两组患者辅助治疗前后肿瘤标记物变化情况比较(x¯±s)

2.4两组患者手术时间及出血量比较

观察组手术时间和出血量与对照组相比，差异无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

2.5两组患者术后病理指标及免疫组化变化情况比较

术后病理指标方面，治疗后观察组深肌层浸润率、脉管受侵率、宫旁浸润率Ki-67指数、VEGF阳性率明显低于对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05);两组淋巴转移率比较，差异无统计学意义(P>0.05);治疗前后同组间Ki-67指数、VEGF比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表6。

表5两组患者手术时间及出血量比较(x¯±s)

3、讨 论

局部晚期宫颈癌狭义概念是指ⅠB3和ⅡA2期(2018年FIGO分期)的宫颈癌，患者因存在肿瘤病灶较大，手术后病理证实的淋巴结转移率、宫旁受累率、脉管浸润发生率等中高危因素高，5年生存率下降至50%～60%[6],而ⅠB3期的宫颈癌患者5年生存率为80%～90%,ⅡA1期患者5年生存率为79.9%[7]。中国女性宫颈癌发病率98.9/10万，且总体发病率逐年上升，死亡率30.5/10万，并有年轻化趋势[8]。由于我国宫颈癌筛查覆盖面还不高，加之农村妇女对筛查认识不足，使得相当一部分患者就诊时已属局部晚期或晚期[9]。

NCCN及FIGO指南中对局部晚期宫颈癌标准的治疗方案是同步放化疗，其次是根治性手术±术后辅助放/化疗。前者为达到好的治疗效果增加了患者的痛苦，骨髓抑制及胃肠道反应重，易导致放射性直肠炎、膀胱炎，甚至直肠阴道瘘、膀胱阴道瘘，患者依从性差；再者卵巢功能的彻底破坏、阴道狭窄干涩，生活质量的下降也是年轻女性无法接受的；另外患者基于对未来生活质量的追求和心理上对肿瘤的恐惧，更渴望手术切除。后者又存在手术难度大、切除率低、易残留等问题，在亚洲、拉丁美洲、部分欧洲等地，新辅助化疗后行根治性手术就成了新的治疗模式。1982年，Frei[10]首次提出新辅助化疗的概念，是指在对患者进行根治性手术前，首先进行一定疗程化疗的一种方法，也称为先期化疗[11],该方法于20世纪90年代应用到局部晚期宫颈癌中。因新辅助化疗可缩小肿瘤病灶，降低分期，提高手术切除率而被临床广泛应用，尤其在我国，新辅助化疗的应用率达49.8%[12]。在新辅助化疗方案的选择上，自2010年后众多研究均显示出TP方案的优越性，2014年，NCCN指南明确指出，对于复发的宫颈癌紫杉醇+铂类有效。Mousavia等[13]及赵群等[14]的研究都得出了这样的结果。本研究采用TP方案，其中完全缓解率为10.71%,部分缓解率为85.71%,和Mousavia的研究一致。目前普遍认为新辅助化疗的优势和理论在于：①化疗可抑制或消除全身可能存在的微转移灶及肿瘤富血管化，手术过程中减少播散，并防止肿瘤远处转移；②能缩小肿瘤的体积，降低临床分期，减轻宫旁和阴道浸润程度，并在一定程度上减轻盆腔充血，松动肿瘤临近的宫旁组织，获得更好的手术机会，提高切除率[15,16];③化疗可降低肿瘤中乏氧细胞比例，为放疗增敏[17];④新辅助化疗能减少局部晚期宫颈癌灶内多种促增殖分子的表达、减少促侵袭基因表达、增殖侵袭抑制基因表达而抑制癌细胞的增殖和侵袭过程[18]。Scc-Ag、CEA、CYFRA21-1及CA125是临床公认的与宫颈癌关系较为密切且敏感性较高的肿瘤分子标志物，其水平变化对宫颈癌病情疗效评价、复发、转移及预后具有重要的监测作用[19,20,21];Ki-67是细胞核内与细胞增殖活力直接相关的抗原，参与细胞增殖过程中DNA复制的调控，常与VEGF一起作为评价癌细胞增殖、浸润的特异性指标[22,23]。

本次研究结果显示，单纯新辅助化疗的患者肿瘤的局控率达到46.4%,且新辅助化疗治疗后Scc-Ag、CEA、CA125、CYFRA21-1等肿瘤标志物水平以及Ki-67、VEGF的阳性率也明显下降，治疗前后差异有统计学意义，表明新辅助化疗能降低多种肿瘤标志物水平，杀灭肿瘤细胞，并减少促增殖、侵袭基因的表达而抑制癌细胞的增殖和侵袭过程，有效控制肿瘤。

化疗属于系统性治疗，放疗则着眼于局部，所以局部晚期宫颈癌患者采用放化疗综合治疗逐渐成为研究的热点。既往研究显示，放化疗综合治疗应用具有降低转移风险、改善预后，相互补充的积极效果。外照射放疗和腔内近距离放疗对宫颈癌的治疗起着举足轻重的作用。随着文献报道的增多，大样本数据显示合理运用综合治疗方法可抑制肿瘤局部病灶，防治周围组织浸润及远处转移，提高生存率，具有明显的优势[24]。另外存在患者对化疗是否敏感以及敏感程度问题，有研究报道，约80%的宫颈癌病例对新辅助化疗敏感，从远期疗效看患者是获益的，但20%对新辅助化疗不敏感的患者并未获益，反而延误手术治疗时间[12],而对新辅助化疗是否敏感的筛选也还存在困难。鉴于此，术前合理的放化疗联合治疗也不失为一种很好的应对方法。

术前辅助治疗的时间把控很重要，不可过于牵延，否则可能导致化疗耐药和丧失最佳手术时机。一般情况下，新辅助化疗的治疗是两个疗程，既满足了化疗是否有效的判断，也基本达到术前治疗的目的；术前放疗，外照射放疗的时间比较长，范围较大，对局部晚期宫颈癌局部较大的肿瘤病灶针对性相对弱，短时间内无法取得较好的效果。由于宫颈和阴道的特殊结构关系，腔内放疗则更突显优势。近距离照射使肿瘤的毛细血管、淋巴管闭锁，肿瘤体积明显缩小，降低手术难度，提高手术效果；使癌细胞的活力下降，有效地控制医源性播散，术后转移，降低局部晚期癌细胞加速增殖的复发率[25,26],放疗时间短，肿瘤局部疗效显著。朱彦玲等[27]研究也认为术前腔内放疗缓解率高且未增加术后并发症的发生率，是局部晚期宫颈癌的一种有效治疗模式。近年来，随着影像技术的发展，CT引导下的三维后装近距离放疗，因其适形和精准性在局部晚期宫颈癌的治疗中使肿瘤局部照射剂量更加集中，作用更明显，危及器官安全性更高，凸显出其优势而具有了重要的地位。肖艳等[28]研究提示，宫颈癌的三维后装放疗有助于降低对周围组织产生的辐射量，提高靶器官的照射量，局部肿瘤缓解率高，且具有较高的安全性。由此在局部晚期宫颈癌术前辅助治疗中，我们设计了新辅助化疗联合三维腔内后装放疗的“三明治”模式，不占用额外时间，在两个周期的化疗时间内同时完成高效、精准的局部放疗。

本研究采用新辅助化疗+三维腔内后装放疗+新辅助化疗的“三明治”模式+手术作为观察组，采用新辅助化疗+手术作为对照组进行研究，经研究结果分析，取得了良好的临床效果：首先在局控率方面，术前放化结合的综合辅助治疗模式的有效率达70.0%,而对照组为46.4%,差异有统计学意义(P<0.05)。其次在术后病理指标上，观察组深肌层浸润率、脉管受侵率及宫旁浸润率较对照组明显降低(P<0.05)。此外，在肿瘤标志物水平及肿瘤细胞增长指数Ki-67、血管内皮生长因子VEGF等方面也发生了明显的变化。新辅助治疗后两组患者的各项肿瘤标志物较治疗前明显下降(P<0.05),而观察组Scc-Ag、CYFRA21-1结果更优于对照组；Ki-67指数≥30%者，治疗前两组患者无明显差异，治疗后观察组占23.33%,明显低于对照组的50%。治疗前两组患者VEGF阳性率无明显差异，治疗后，观察组阳性表达率20%,亦明显低于对照组的42.85%,差异有统计学意义，且这两项指标治疗前后同组间比较也明显降低(P<0.05)。可见，新辅助化疗+三维后装放疗对局部晚期肿瘤标志物及Ki-67、VEGF等指标的下降有明显作用。以上结果表明术前新辅助化疗联合三维腔内后装的综合辅助治疗模式，发挥互补作用，不影响治疗时间的同时在局部晚期宫颈癌肿瘤的缩小，减少和控制肿瘤的深肌层浸润，脉管受侵、癌细胞的增殖、扩散和转移等方面均产生了积极的意义。

综上所述，本研究认为在对局部晚期宫颈癌患者采用新辅助化疗+三维腔内后装放疗+新辅助化疗并结合手术的综合治疗模式，可更好地改善肿瘤局控率，减少和控制肿瘤向周围组织浸润、远处转移及癌细胞增殖，手术切除率高，临床效果良好，有较好的应用和推广价值。不足之处是，因观察时间较短，还没有获得患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的数据，有待进一步的观察和完善。

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基金资助:甘肃省武威市科技局项目(WW2002079);

文章来源:安存莲,王小鹏,许秀梅等.新辅助化疗联合三维腔内后装放疗在局部晚期宫颈癌中的临床疗效观察[J].中国妇幼保健,2023,38(22):4308-4312.