炎症是动脉粥样硬化发生和发展的关键动力之一，也是影响动脉粥样斑块形成和破裂的重要因素[1]。研究表明，血管炎症会抑制冠状动脉周围脂肪组织(pericoronary adipose tissue, PCAT)中前脂肪细胞的增殖和分化，从而导致脂肪细胞呈现低脂性和高水性的特征[2-3]。这种特异性改变可以通过冠状动脉计算机体层成像血管造影(coronary computed tomography angiography, CCTA)上显示的PCAT衰减的空间变化来体现，通过评估PCAT衰减水平，可以反映血管炎症程度，其在CCTA上表现为红色部分(图1)[4]。因此，深入了解PCAT的病理生理机制及其在冠心病斑块特征和风险预测中的作用至关重要。

图1. 不同血管PCAT衰减图像

1、PCAT定义

根据解剖位置，脂肪组织可分为内脏脂肪组织(visceral adipose tissue, VAT)和皮下脂肪组织(subcutaneous adipose tissue, SAT)。VAT位于腹腔、胸腔、脏器之间，可分为胸椎脂肪组织(心包、非心包、心外膜和血管周围)和腹部脂肪组织(腹膜内、腹膜后)等[5]。SAT位于网状真皮层内，包括胸、腹、臀或股等部位。PCAT被定义为围绕冠状动脉并从血管外侧壁起始、与血管直径相等范围内的脂肪组织。该定义适用于管腔直径小于2 cm的动脉[3]。然而，对于管腔直径超过2 cm的动脉，如主动脉，PCAT的范围则限定为2 cm[5]。

2、PCAT的病理生理学特性

PCAT实际上包括多种细胞类型，包括脂肪细胞、神经细胞、免疫细胞和基质血管部分(由前脂肪细胞、成纤维细胞、内皮细胞和来源于局部微循环的间充质干细胞组成)[6]。VAT含有较小的、分化程度较低的脂肪细胞，与SAT相比，巨噬细胞浸润明显增加。VAT在脂肪因子分泌方面非常活跃，其分泌功能与全身代谢状态和胰岛素抵抗密切相关，相比之下，SAT含有较大的、分化良好的脂肪细胞，在脂肪因子的分泌方面活性较低[7]。PCAT在心血管系统的病理生理中具有独特的作用，PCAT不仅仅作为物理支撑为血管提供结构性保护作用，同时还具有代谢活跃的内分泌功能[8]。首先是旁分泌作用，PCAT释放的生物活性分子通过局部微循环介导的方式直接影响心脏和血管壁；其次是内分泌作用，PCAT受到刺激产生生物活性分子通过脂肪微循环释放到血液中影响心血管系统[9]。高度血管化的VAT分泌因子被释放到血液中，以内分泌方式对心血管系统产生有害影响。相反，活性较低的SAT与心血管风险没有直接关系，而臀肌部位的脂肪组织可能具有保护作用，因为它分泌大量抗动脉粥样硬化的脂肪因子，如脂联素[2]。研究发现，PCAT与血管壁之间存在“双向信号”,其释放了许多血管活性因子，在血管壁上具有旁分泌(由外而内)的作用[10]。如血管壁受到氧化应激刺激时，会分泌细胞脂质过氧化反应醛基产物，从而激活血管周围脂肪细胞中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ),进而导致PCAT上脂联素的表达和分泌，脂联素反向发挥生物作用抑制血管壁氧化应激，对血管氧化损伤产生局部防御作用[11-12]。除此之外，PCAT还能感知血管壁分泌(由内而外)的炎症分子如白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、γ干扰素(interferon-γ,IFN-γ)等，这些信号决定了它的生物特性。血管壁的炎症分子作用于PCAT,抑制PCAT中前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化，激活脂肪分解，阻碍脂肪生成，进而对心血管系统产生影响[2,9]。综上所述，在调节血管功能方面，血管细胞和PCAT之间的双向沟通发挥重要作用。与其他部位的血管脂肪组织不同的是，PCAT中血管舒张因子、脂联素的表达较低，促炎因子的表达较高[13]。为了更好地理解PCAT的特异性变化，了解脂肪因子、细胞因子、生长因子和其他生物活性物质，识别新的诊断性生物标志物在心血管疾病中有着重要意义。

2.1 脂肪因子

PCAT释放的脂肪因子在调控局部炎症和血管反应中发挥着重要作用。类似于冠状动脉斑块，脂肪组织中含有丰富的生物活性因子，PCAT释放的脂肪因子有助于调节血管稳态[14]。脂肪细胞释放的脂联素和Apelin作用于血管，能够刺激血管内皮细胞生成一氧化氮，抑制炎症因子的生成，阻止巨噬细胞向泡沫细胞转化，以及抑制氧化型低密度脂蛋白的产生，通过减轻血管炎症反应、抑制斑块形成和下调胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated protein kinase, ERK)来抑制血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)增殖，从而发挥保护性生理作用[15-16]。另一方面，脂肪细胞分泌的瘦蛋白、Chemerin和内脂素等，可以刺激炎症细胞分泌TNF-α、IL-6等细胞因子，促进炎症的发生和发展，瘦蛋白还能够诱导氧化应激，通过内皮素1(endothelin-1,ET-1)介导血管收缩[5]。此外，炎症细胞和脂肪细胞共同分泌的内脂素和抵抗素均能促进炎症反应及血管收缩。内脂素可以促进VSMC增殖，而抵抗素则抑制胰岛素刺激的血糖升高[5]。因此，脂肪因子在心血管疾病中发挥着重要作用。

2.2 细胞因子和生长因子

由炎症细胞释放的TNF-α、IL-6和IFN-γ是促炎症因子的主要代表，能引起血管收缩、抑制脂联素的分泌、诱导VSMC迁移和增殖，并促进氧化应激[17]。在TNF-α、IL-6和IFN-γ等炎症因子的刺激下，PCAT中的脂肪细胞体积减小，抑制前脂肪细胞的分化并诱导其增殖，形成低脂性及高水性脂肪细胞，从而可以评估血管炎症水平[17-18]。健康状态下，巨噬细胞和T细胞是PCAT中的主要免疫细胞类型，所释放的白细胞介素10(interleukin-10,IL-10)有助于PCAT发挥抗炎和抗血管收缩作用[19]。此外，由脂肪细胞和炎症细胞产生的单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)能够介导或增强其他炎症因子的表达，其主要机制是增强炎症细胞和其他细胞因子在炎症部位的迁移和渗透，导致多种疾病的发展，但其对血管的具体作用仍需进一步研究[20]。

2.3 其他生物活性因子

其他活性因子包括硫化氢、NO和棕榈酸甲酯等，均可导致血管舒张。其中，通过内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)和神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase, nNOS)产生的NO可以作为血管平滑肌松弛过程的第二信使，使VSMC舒张，从而维持血管的舒张状态，并发挥抗炎作用[21]。脂肪组织及基质细胞来源的硫化氢通过降低诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)活性，减少其在血管中的生物利用度，维持血管内皮细胞的生理功能[22]。硫化氢减少是导致血管周围脂肪组织舒张功能丧失的原因之一。此外，由脂肪细胞分泌的棕榈酸甲酯能够促进炎症反应并介导细胞间黏附分子1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1)的表达，进一步促进血管炎症的发生[23]。

表1总结了脂肪组织主要产物及其对心血管系统的影响。

表1. 脂肪组织主要产物及其对心血管系统的影响

3、冠状动脉CT血管造影评估PCAT

CCTA被认为是可视化和量化PCAT的金标准，其空间高分辨率能够清晰显示PCAT的衰减信号，CCTA不仅可以提取PCAT的定量信息，还可以提供PCAT的结构和组成的定性信息[24]。然而，对碘化造影剂的需求和辐射暴露是CCTA的重要局限性，尤其是在肾功能受损的人群中，由于肾病风险与更差的结果有关，并随着造影剂用量的增加而增加，因此在这种情况下需要努力减少碘化造影剂用量[25]。

研究证明[2,26],通过常规CCTA可以对冠状动脉周围的脂质积累梯度进行可视化和量化，CT信号衰减的梯度代表PCAT形态的连续变化，反映PCAT脂质含量的变化，从而推测出相应血管的炎症水平。由于PCAT衰减受多种因素的影响，其测量存在一定的误差，因此衍生出一个量化冠状动脉炎症的指标，即冠状动脉周围脂肪衰减指数(fat attenuation index, FAI)。FAI定义为校正后的PCAT平均CT衰减[2-4]。目前，FAI被认为是从CCTA中提取的主要代表冠状动脉炎症的影像学生物标志物，相比于未修正的PCAT衰减，FAI预测准确性更高[2,4]。为了评估各主要冠状动脉的炎症水平，分析右冠状动脉的PCAT包括近端10～50 mm的血管，排除前10 mm的血管是为了以防止部分体积效应和因腔内造影剂引起的伪影影响结果[4]。评估左冠状动脉系统，因左主动脉长度可变且可能缺失需要排除，只测量左前降支和左回旋支近40 mm处PCAT[25,27]。为了评估罪犯斑块的炎症水平，采用了两种不同的方法测量PCAT衰减：一是沿着罪犯斑块的整个长度测定平均PCAT衰减，二是测量以管腔狭窄程度最严重处为中心、直径为4 mm段的平均PCAT衰减，以评估与斑块长度无关的罪犯病变的PCAT衰减[28]。另外，还可以计算每个患者三支冠状动脉的平均PCAT衰减值代表整体冠状动脉的炎症水平[29-30]。

4、PCAT与冠心病

4.1 PCAT与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是导致冠状动脉疾病、缺血性中风和其他心血管疾病的炎症病理过程[31]。脂肪组织能够产生多种脂肪因子，这些因子分别具有抗炎或促炎作用，其分泌平衡的失调对动脉粥样硬化的形成与进展至关重要。在生理状态下，PCAT可释放以脂联素为代表的血管保护性因子，通过旁分泌或内分泌方式作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，发挥抗纤维化、抗氧化、舒张血管和调节炎症反应的作用[32]。在病理状态下，PCAT表现为促炎作用，脂肪细胞分泌的脂肪因子由保护性向促炎、促氧化和促纤维化方向转变。例如，具有抗炎及血管保护性的脂联素分泌减少，而炎性脂肪因子如瘦素、抵抗素、内脂素等分泌增加，引起炎症细胞聚集，释放IL-6、TNF-α、MCP-1等炎症因子，抑制前脂肪细胞分化，破坏PCAT的生理功能，从而影响动脉粥样硬化的形成[32]。此外，各种因素相互作用，诱发内皮功能障碍、脂质沉积及斑块形成，最终导致血管稳态被破坏，血管结构及功能发生病理性改变，促进动脉粥样硬化的发生与发展[32-33]。

4.2 PCAT与斑块特征

研究表明，冠状动脉的高PCAT衰减与心脏死亡率增加和CCTA上高危斑块相关[34]。通过CCTA成像获得FAI,从而能够准确、无创地识别由光学相干断层扫描(optical coherence tomography, OCT)定义的斑块侵蚀或斑块破裂[35]。也有研究显示，与低PCAT衰减的患者相比，OCT测定的易损斑块在高PCAT衰减的患者中更常见，这表明冠心病患者的血管炎症与斑块易损性密切相关[29]。Araki等[36]通过分析PCAT衰减和冠状动脉斑块特征，评估急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)、稳定型心绞痛(stable angina pectoris, SAP)与冠状动脉炎症之间的关系，结果发现ACS患者的罪犯斑块、罪犯血管和全冠状动脉水平的PCAT衰减高于SAP患者，表明血管炎症可能在ACS的发展中起关键作用。进一步的研究表明，与非罪犯病变及SAP患者的病变相比，ACS患者的罪犯病变的平均PCAT衰减明显增加，表明ACS患者罪犯病变的炎症水平更高[37]。Nakajima等[28]结合OCT和CCTA,研究PCAT衰减在斑块破裂和侵蚀中的区别，发现斑块破裂的PCAT衰减较高，说明PCAT衰减评估的冠状动脉炎症在斑块破裂中比在斑块侵蚀中起更重要的作用，更加证实了血管炎症是ACS发生的关键因素之一。最近的研究还发现，非钙化结节(noncalcified plaque, NCP)体积越大，斑块易损性越高，血管炎症也越严重，PCAT衰减和NCP体积的结合可能有助于无创识别斑块易损性[38]。此外，有研究还发现，在接受CCTA治疗的慢性冠脉综合征(chronic coronary syndrome, CCS)患者中，PCAT与非钙化斑块负荷和具有高危特征的斑块显著相关[39]。目前的研究也表明，血管周围炎症和易损斑块在性别上存在差异，薄帽纤维粥样瘤和巨噬细胞积聚与女性更相关[40]。因此，PCAT衰减可能成为识别高危斑块的新标志，从而使这些患者能够从更积极的预防治疗中受益。这一发现需在未来的研究中进一步验证。

4.3 PCAT与冠心病风险预测

PCAT的衰减值可以作为评估冠心病风险的新型影像学标志物，高PCAT衰减值与不良心血管事件的发生率增加相关，具有独立的预后预测价值。有研究发现右冠状动脉PCAT衰减是主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)的独立预测因子[41]。此前的研究还指出，高PCAT衰减与心脏死亡率增加相关，提示血管周围脂肪的异常衰减与斑块不稳定之间存在联系[4]。进一步的研究表明，PCI术前通过CCTA测量的高PCAT衰减值与经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)术后一个月测量的较低冠状动脉血流储备显著相关，这表明PCAT衰减值可以帮助早期识别未来心脏事件的高危冠心病患者[42]。研究发现，在没有梗阻性冠状动脉疾病的患者中，当CFR降低时，FAI更高，FAI有助于发现没有心外膜动脉狭窄患者的微循环损伤[43]。最近的一项研究报道[44],病变部位FAI升高是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者发生MACE的独立预后因素。病变部位FAI与冠状动脉钙化积分结合，可以提高预测T2DM患者MACE的能力，帮助临床医生识别高危T2DM患者，预防MACE发生，并促进临床决策和治疗策略的制定。因此，FAI作为一种血管炎症标志物，具有预测未来心血管事件风险的能力。准确评估冠状动脉炎症不仅可以帮助制定抗炎治疗方案，还能对冠心病患者进行风险分层，从而改善患者的预后。这一发现值得在未来的研究中进一步验证。

5、结论与展望

目前，PCAT作为血管炎症成像标志物，越来越被认为是心血管疾病发病机制的驱动因素。PCAT分泌的脂肪因子和细胞因子对心血管系统具有保护或损害的作用，未来有望成为预防和治疗心血管疾病的靶点。本综述阐述了PCAT在冠心病发生和发展中的重要临床意义。通过CCTA扫描，可以间接量化冠状动脉炎症水平，评估其与斑块易损性的关系，并预测未来的心血管事件。相信在不久的将来，随着人工智能图像分析技术的发展，这一作用将进一步应用于临床。作为一个新兴的研究领域，PCAT有望成为冠心病早期诊断和治疗的新靶点。未来的研究需要进一步揭示其具体机制，并验证其作为疾病标志物和治疗靶点的临床应用价值。

参考文献:

[19]殷珵烨,袁佳栎,葛卓望,等.血管周围脂肪组织在动脉粥样硬化炎症发展中的作用[J].中国动脉硬化杂志,2022,30(8):719-724.

基金资助:贵州省科技计划项目(黔科合成果-LC[2021]026);

文章来源:杨彩凤,邓婵翠,石蓓,等.冠状动脉周围脂肪组织在冠心病中的临床意义[J].中国动脉硬化杂志,2024,32(11):999-1005.