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三种血清因子与冠心病严重程度的关系

2020-10-12 371 上传者：管理员

摘要：目的：研究脂滴包被蛋白5(perilipin5)、妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)、肝细胞生长因子(HGF)水平变化与冠心病患者疾病严重程度的关系。方法：选取2018年6月～2019年6月我院行冠状动脉造影检查的老年患者309例,将诊断冠心病的患者186例作为病例组,冠状动脉造影正常的123例作为对照组。病例组又根据GRACE积分分为轻度组54例(<109分)、中度组96例(109～140分)以及重度组36例(>140分)。比较各组受试者血清perilipin5、PAPP-A、HGF水平,采用Pearson相关性分析和多因素logistic回归分析。结果：病例组血清PAPP-A和HGF水平明显高于对照组,perilipin5水平明显低于对照组(P<0.01)。重度组患者PAPP-A、HGF水平显著高于中度组和轻度组,perilipin5水平显著低于中度组和轻度组(P<0.05)。血清PAPP-A、HGF水平与GRACE积分呈现正相关(r=0.574、0.635,P<0.01),perilipin5与GRACE积分呈现负相关(r=-0.556,P<0.01)。perilipin5、PAPP-A、HGF是诱发冠心病的危险因素(P<0.05)。结论：老年冠心病患者血清perilipin5、PAPP-A、HGF均异常表达,且表达水平与疾病严重程度相关,均可作为评估疾病进展的生化指标。

关键词：
冠心病
妊娠相关血浆蛋白A
肝细胞生长因子
脂滴包被蛋白5
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冠心病是多发生于老年人群的慢性心脏功能障碍综合征,主要病症为胸闷、乏力、心悸、呼吸困难、体液潴留等,同时伴随全身炎性反应、氧化应激损伤等[1,2]。准确评估冠心病严重程度,对疾病的临床治疗以及预后判断意义重大。GRACE评分常用于评估患者冠状动脉病变严重程度,可独立预测患者心肌梗死、猝死等联合终点事件的发生,但其过度依赖临床症状,导致缺乏前瞻性,故需寻找能有效评估或者预测疾病进展的指标[3]。内皮细胞损伤、脂质代谢紊乱、动脉粥样硬化是冠心病发生、发展的重要变化过程,其中肝细胞生长因子可保护内皮细胞免受损伤[4]。妊娠相关血浆蛋白A作为炎症介质,诱导巨噬细胞释放促炎细胞因子,并参与损伤反应[5]。脂滴包被蛋白5(perilipin5)主要作用是调控脂质代谢,减少肝脏脂质储积等[6]。上述3种血清因子均可调控动脉粥样硬化进展,稳定动脉粥样硬化斑块,调控冠心病的进展。目前,关于各项血清指标与冠心病疾病严重程度的关系报道并不多见,因此本研究旨在探讨冠心病患者血清perilipin5、PAPP-A、HGF水平与冠状动脉狭窄程度的相关性,并通过多因素logistic回归分析诱发冠心病的危险因素,为临床疾病评估、治疗提供指导。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2018年6月～2019年6月我院行冠状动脉造影检查的老年患者309例,男性174例,女性135例,年龄60～78(67.08±2.28)岁。将诊断冠心病的患者186例作为病例组,冠状动脉造影正常的123例作为对照组。冠心病诊断依据心肌酶学检查结合心电图、冠状动脉造影以及病史确诊,经冠状动脉造影或者CT扫描显示,冠状动脉狭窄病变(直径狭窄程度≥50%)[7]。纳入标准:年龄≥60岁,病历资料完整患者。排除标准:(1)严重肝、肾功能障碍,有血液、免疫、神经系统疾病者;(2)慢性炎性疾病,恶性肿瘤,近期有其他活动性出血病史,严重凝血机制异常;(3)心力衰竭、心源性休克、酮症酸中毒等糖尿病急性并发症,心肌炎、心脏瓣膜病史。入组前患者均签署知情同意书,且本研究已获得伦理委员会批准。

1.2方法

收集入选者一般临床资料,包括性别、年龄、体质量指数(BMI)、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、冠心病家族史、TC、TG、LDL-C和HDL-C等。

受试者入院后于第2天清晨空腹抽取外周静脉血约3ml,室温静置1h,3000r/min离心10min,离心半径13.5cm,取上层血清于-70℃冻存待用。采用酶联免疫吸附法测血清perilipin5、PAPP-A、HGF水平,Model680型酶标仪购自于美国Bio-Rad公司,HGF检测试剂盒购自于上海西唐生物科技公司,perilipin5、PAPP-A检测试剂盒购自于美国R&D公司。

采用GRACE积分系统评估患者冠状动脉狭窄严重程度,根据年龄、心率、动脉收缩压、心电图ST段变化、肌酐、心肌标志物升高、心功能Killip分级及心脏事件等8项指标计算总积分,并将病例组患者分为轻度组54例(GRACE积分<109分)、中度组96例(GRACE积分109～140分)以及重度组36例(GRACE积分>140分)[8]。

1.3统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析,计量资料以x±s表示,采用t检验,多组比较采用单因素方差分析,计数资料以百分率表示,采用χ2检验,采用Pearson相关性分析,采用多因素logistic回归分析冠心病危险因素,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1对照组与病例组一般临床资料比较

2组性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、冠心病家族史比例比较,差异无统计学意义(P>0.05)。病例组糖尿病、高血压比例以及血清TC、TG、LDL-C水平明显高于对照组,HDL-C水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01,表1)。

表1对照组与病例组一般临床资料比较

2.2病例组与对照组血清perilipin5和PAPP-A及HGF水平比较

病例组血清PAPP-A、HGF明显高于对照组,perilipin5水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P=0.000,表2)。(x±s)

表2对照组与病例组3种血清因子水平比较

2.33个亚组血清perilipin5和PAPP-A及HGF水平比较

3个亚组患者血清perilipin5、PAPP-A、HGF水平比较,差异有统计学意义(P<0.01),且重度组患者PAPP-A、HGF水平显著高于中度组和轻度组,而perilipin5水平显著低于中度组和轻度组(P<0.05);中度组PAPP-A、HGF水平显著高于轻度组,而perilipin5水平显著低于轻度组,差异有统计学意义(P<0.05,表3)。

表33个亚组血清perilipin5和PAPP-A及HGF水平比较(x±s)

2.4Pearson相关性分析

血清PAPP-A、HGF水平与GRACE积分呈正相关(r=0.574、0.635,P<0.01),血清perilipin5水平与GRACE积分呈负相关(r=-0.556,P<0.01)。

2.5多因素logistic回归分析

以冠心病(是=1,否=0)为因变量,以上述有统计学意义的糖尿病、高血压、TC、TG、LDL-C、HDL-C、perilipin5、PAPP-A、HGF等为自变量,先对自变量进行二分类处理,糖尿病、高血压(发生=1、未发生=0),各项血清指标则以中位数为临界值(高临界值=1,低临界值=0),再行logistic回归分析示,糖尿病、高血压、TC、LDL-C、HDL-C、perilipin5、PAPP-A、HGF是诱发冠心病的危险因素(P<0.05,P<0.01,表4)。

表4多因素logistic回归分析

3、讨论

冠心病的病理机制为冠状动脉血管粥样硬化引起血管痉挛、斑块破裂,血管腔狭窄甚至阻塞,最终导致心肌缺血、缺氧或心肌梗死等。通过检测参与冠心病发病机制的相关血清学指标水平,可指导医师评估疾病进展,预测冠状动脉斑块破裂、心脏事件以及死亡的发生风险。目前与冠心病相关的血清标志物较多,如氧化应激指标(谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、丙二醛)、心脏功能指标(N末端B型钠尿肽前体)、炎症指标(高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素)等[9]。但其易受到多种因素的干扰(伴随疾病、药物、生活习惯、感染等),因此合理选择疾病相关标志物至关重要。perilipin5是属于脂滴包被蛋白、脂肪分化相关蛋白、分子量47000尾连蛋白的PAT家族蛋白成员,在调控脂质代谢中发挥重要作用,可抑制甘油三酯水解,防止脂质过氧化,从而维持细胞内脂质平衡。PAPP-A属于基质金属蛋白酶家族成员,可调控动脉粥样硬化过程中斑块的形成与破裂,血清PAPP-A水平与不稳性动脉粥样硬化斑块形成密切关联[10]。HGF是由间质细胞分泌的生长因子,可促进血管内皮细胞的有丝分裂,发挥血管内皮细胞保护、修复功能。本研究发现,病例组患者血清PAPP-A、HGF水平明显高于对照组,而perilipin5水平明显低于对照组,表明perilipin5、PAPP-A、HGF均在冠心病患者血清中异常表达,对冠心病的发生、发展发挥重要作用。张琎等[11]研究发现,过表达的perilipin5可提高乙酰辅酶A羧化酶和脂肪酸合成酶等脂质合成相关酶的表达,促进肝细胞脂质合成以及脂滴生成,增加游离脂肪酸摄取,降低脂解速度,降低TC、TG水平,而冠心病患者perilipin5处于低水平表达,故而病例组TC、TG水平高于对照组。PAPP-A越高,机体炎性反应越严重,炎性反应可引起血管内皮细胞损伤,导致动脉粥样硬化形成以及斑块形成,故而本研究发现,病例组外周血PAPP-A表达水平明显高于对照组。

本研究进一步将病例组以GRACE评分分为3个亚组,轻度组、中度组和重度组血清perilipin5、PAPP-A、HGF水平比较,差异有统计学意义,血清PAPP-A、HGF水平随着疾病严重程度的增加而升高,而perilipin5正好相反,同时Pearson相关性分析显示,血清perilipin5、PAPP-A、HGF水平与GRACE评分均相关。刘慧等[12]的研究发现,多支冠状动脉病变患者外周血PAPP-A蛋白水平明显高于单支冠状动脉病变患者,而且其水平与冠状动脉病变程度呈正相关,该研究与本研究结果相近。perilipin5缺失的肝细胞脂肪酸氧化速度较快,可产生大量的活性氧,诱导肝细胞肝脏脂毒性损伤,导致脂肪代谢紊乱,血脂含量异常,引起动脉粥样硬化[13]。虽然perilipin5、PAPP-A、HGF等可调控疾病的发生发展,如HGF动员骨髓内皮细胞,促进内皮修复。但冠心病的诱发因素较多,正如本研究发现,高血压、糖尿病以及血脂相关指标与冠心病的发生密切关联,均可影响冠心病患者内皮细胞功能,调控血脂代谢以及动脉粥样硬化进展等,可部分抑制冠心病的治疗效果。因此,在实际的治疗过程中,需综合考虑患者的血脂状态、并发症,对其针对性治疗,提高治疗效果。体外动物实验研究证实,敲除perilipin5基因的大鼠心肌细胞氧化脂肪酸更加活跃,可产生大量的活性氧,且随大鼠增龄,其心功能明显下降[14]。故而推测,低水平perilipin5可用于预测冠心病的发生。HGF可与c-2met受体特异性结合,可刺激新生血管生成,随着疾病严重程度的加重,血管损伤加重,机体代偿性诱导HGF的生成,促进内皮功能恢复和稳定动脉粥样硬化斑块,可作为早期诊断冠状动脉粥样硬化的生化指标。本研究为单中心临床试验,样本选择可能存在地域限制,缺少长时间的随访,未能动态监测冠心病患者疾病严重程度变化过程中血清perilipin5、PAPP-A、HGF水平的变化情况,因此,今后需要更多中心、动态监测的临床研究证实其有效性,并进行基础研究证明血清指标与冠心病发生发展的生理学机制。

综上所述,老年冠心病患者血清perilipin5、PAPP-A、HGF均异常表达,且表达水平与疾病严重程度相关,均可作为评估疾病进展的生化指标。

参考文献：

[7]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组,中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会,等.稳定性冠心病诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志,2018,46(9):680-694.

[11]张琎,高星,曹开宇,等.Perilipin5在肝细胞癌中的表达及对HepG2细胞脂质代谢和生物学行为的影响[J].中国病理生理杂志,2019,35(1):1-7.

[12]刘慧,李海剑,高传玉,等.PAPP-A的表达及基因多态性与冠心病患者冠状动脉病变程度的关系[J].重庆医学,2016,45(18):2488-2490,2493.

郭雪,卢玉润.三种血清因子与冠心病严重程度的关系及诱发疾病的危险因素分析[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(10):1050-1053.