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特纳综合征高血压的研究进展

2024-06-04 224 上传者：管理员

摘要：特纳综合征是临床表型为女性的性染色体病。大部分患者常因生长发育迟缓在儿童或青少年时期被确诊，少部分患者因特纳综合征相关疾病就诊被诊断。特纳综合征的女性在儿童期和青少年时期就可出现高血压，高血压患病率随年龄增长而增加，其发病机制尚不清楚，可能是多因素的，与原发性高血压相似。本综述探讨特纳综合征患者高血压的可能机制、血压管理和治疗建议。

关键词：
TS
心血管疾病
性染色体病
特纳综合征
高血压
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特纳综合征（Turner syndrome,TS）又称先天性卵巢发育不良综合征，由美国内分泌科医生Henry Turner 1938年首次描述，是一种具有特征性体征的染色体异常疾病，患者的其中一条X染色体完全或部分丧失，临床表现为雌激素分泌不足，第二性征不发育、原发性闭经、身材矮小、多痣以及躯体（器官）畸形等（图1)[1,2]。TS是一种散发性疾病，没有已知的种族易感性，其外生殖器表型为女性，国外数据估计每2 000名活产女婴中约有1名患有此病[3,4]，国内患病率数据尚缺乏，大部分TS患者常因生长发育迟缓在儿童或青少年时期被确诊，少部分患者因TS相关疾病就诊被诊断。先天性和获得性心血管疾病、糖尿病、甲状腺功能减退、听力受损、脊柱侧凸、肾脏异常和神经认知障碍是常见的TS相关疾病。与普通人群相比，上述疾病发病率和病死率均增加。心血管疾病是TS患者过早死亡的重要因素之一，其死于心血管疾病的风险是普通人群的3倍[5]。

高血压是获得性心血管疾病最重要的危险因素之一。TS女性在儿童期和青少年时期就可出现高血压，观察性研究发现TS女孩的高血压患病率在20%～40%，患病率随年龄增长而增加，成人高血压患病率约60%[6,7,8]。TS患者高血压的发病机制尚不清楚。在大多数情况下，它可能是多因素的，发病机制与原发性高血压相似（图2）。本综述探讨TS患者高血压的可能机制、血压管理和治疗建议。

图1 特纳综合征的临床表现

图2 特纳综合征高血压的发病机制

1、机制和特点

1.1 自主神经功能调节障碍

交感神经过度活动在原发性高血压中血压升高的启动和维持起着重要作用[9]。一项纳入10名年龄在17～34岁之间TS患者的研究发现，与年龄匹配普通人群相比，TS女性的静息交感神经张力基线增高，心率和血压均升高，去甲肾上腺素水平也升高，而运动时的去甲肾上腺素和肾上腺素升高值相对较低，提示TS患者交感神经活动失调[10]。一项对8名TS患者使用心率变异性短期频谱分析研究发现，与普通人群相比，患有TS的女性在体位从仰卧到站立变化时调节交感迷走神经平衡的能力受损[11]。一项对48名TS患者进行卧位-站立-卧位的床旁心血管反射试验，观察体位改变对血压和心率影响，研究发现TS患者在仰卧位时舒张压明显高于对照组，而当改为站立位时，其舒张压的适应性升高有所降低。通过心率变异性的短期光谱分析发现迷走神经对心率变异性的调节存在缺陷，对体位变化的反应受到抑制[12]。因此，自主神经系统功能障碍可能是TS血压升高的因素。

1.2 血管病变和心肌异常

一项纳入40名TS患者研究发现TS患者血管内皮功能与年龄呈强负相关，与普通人群相比，TS患者动脉内皮功能过早紊乱的趋势明显增加[13]。另一项纳入69名TS患者研究发现TS患者的颈动脉中层厚度较普通人群增加，表明TS患者的动脉壁更易发生动脉粥样硬化[14]。一项对37例青少年TS患者进行磁共振成像评估胸主动脉僵硬度，收集包括脉搏波速度，可扩张性和相对面积变化在内的僵硬指数，发现与普通人群相比，TS患者升主动脉的扩张性明显降低[15]。TS的女性在高血压发病前就可能存在心肌功能改变，研究发现血压正常且无左心室肥厚的TS患者心肌僵硬度增加、收缩应变率下降和舒张功能减退，血压正常的TS女性纤维组织在心脏间质内进行性堆积，加速左室肥厚的发展[16,17]。因此，动脉内皮功能障碍、动脉硬化及心肌僵硬度增加均可能和TS患者血压升高有关。1.3内分泌因素由于TS女性雌激素缺乏，从而失去其对心血管疾病发展的保护作用，更易出现血压升高。研究表明只有15%～20%的TS女性有自发月经初潮[18]。因此，大多数TS女孩需要雌激素来诱导青春期，维持第二性征、最佳的骨密度和预防心血管疾病[19]。研究表明卵巢衰退患者雌激素替代治疗可调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低血压[20]。然而另一项临床研究发现对TS的女性使用雌激素替代治疗可能会使内皮功能恶化，导致动脉僵硬和中心动脉血压升高[21]。雌激素替代治疗对血压的影响的研究结论并不一致（表1），因此，雌激素替代疗法对TS患者血压的益弊存在争议。另外，皮质醇过多也与心血管危险因素相关。一项临床研究发现与年龄匹配的健康对照组相比，TS女性中的头发皮质醇测量值更高，内源性皮质醇浓度的升高与总胆固醇水平呈正相关，并可能导致心血管疾病风险增加[22]。皮质醇水平升高可导致体重增加，也可导致血压升高[23]。皮质醇过多与TS患者心血管疾病之间的联系还有待进一步研究。

表1 雌激素替代疗法对特纳综合征女性血压的影响

1.4 肾脏疾病

临床研究发现TS患者先天性尿路畸形的发生率约为40%左右，包括马蹄肾、双肾盂双输尿管畸形、肾积水和孤立肾脏，其中最常见的是马蹄肾和双肾盂双输尿管畸形，核型为45XO TS患者中马蹄肾的发生率较高，而双肾盂双输尿管畸形TS核型多为嵌合型/结构异常型[26,27]。这些异常可导致肾积水和膀胱输尿管反流，从而引起肾脏瘢痕形成，导致继发性血压升高[8,28,29]。然而，一项纳入62名年龄在5.4～22.4岁之间TS女性的研究发现，肾脏异常的存在对血压没有显著影响[30]。肾动脉狭窄是继发性高血压常见的病因，肾血管性高血压患者肾素水平通常升高。尽管TS患者合并肾动脉狭窄少见，但TS患者约半数的肾素活性明显升高，可能和高交感神经张力有关[31]。

1.5 先天性心脏病

特纳综合征患者先天性心脏结构异常发生率高达50%。与嵌合型/结构异常型核型相比，核型为45XO的TS患者心脏异常发生率更高，主要累及左半心，包括二尖瓣、主动脉瓣、主动脉弓异常和升主动脉进行性扩张等。主动脉缩窄发生率为7%～14%，可导致继发性高血压[19]。研究发现主动脉缩窄修复后高血压也可能持续存在。另外，没有缩窄的主动脉弓形态也可能是TS患者高血压发病的一个因素，在升主动脉扩张和主动脉弓横向延长的TS患者中，发现其与血压升高显著相关，说明TS患者血压升高是多因素的[32]。

1.6 昼夜血压节律异常

正常人血压规律是夜间休息时血压下降，血压晨起后急剧上升达到峰值，然后下降并在午后再次达到峰值。多数人夜间收缩压和舒张压比白天下降10%～20%，被称为“勺型血压”，而那些血压下降不到10%的被称为“非勺型血压”。研究发现超过50%的TS女孩血压昼夜节律异常，表现为“非勺型血压”，并发现失去正常的昼夜节律血压是心血管风险的独立预测因素[7,33]。有研究认为昼夜血压节律异常机制是交感神经活动增加或夜间交感神经张力难以降低，从而导致夜间动脉壁压力负荷降低机制丧失[34]。此外，在一项纳入548名高血压的研究中发现动脉僵硬度与非勺型血压模式密切相关[35]。

1.7 肥胖、胰岛素抵抗和体育活动

尽管肥胖导致高血压的机制尚不完全清楚，但肥胖与高血压之间的关系已得到广泛认可。体重增加可通过激活交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统而导致血压升高[36]。患有TS的青少年和成年患者的肥胖率高于平均水平，并且代谢功能障碍的发生率更高[37]。TS女性与未患有TS相比，有较高的体质量指数和腰臀比，较多总脂肪质量和较少骨骼肌质量[38]。在一项纳入38名成人TS患者的研究中发现与对照组相比，TS患者中葡萄糖耐量受损和胰腺β细胞功能障碍的患病率更高[39]。另一项研究发现与对照组相比，TS患者体育活动能力和健康水平也更低[40]。肥胖、腰围增加和体育活动减少可能进一步导致TS患者糖尿病患病率增加。因此患有TS的女性需要适量的体育活动控制体重。

2、血压相关疾病风险

2.1 主动脉夹层风险

主动脉夹层是女性TS患者高死亡率的最主要病因之一，严格控制血压尤其关键。血压是TS患者主动脉直径的主要决定因素之一，主动脉直径与自发性主动脉夹层的风险直接相关[8]。与普通人群相比，女性TS患者主动脉夹层的风险高达100倍，并与死亡率显著升高相关。荟萃分析显示与非TS相关的主动脉夹层相比，TS的主动脉夹层发生年龄较小，中位数年龄29～35岁，每10万人年发病率为40人。先天性异常，特别是二叶式主动脉瓣，会导致主动脉夹层的风险增加，研究发现X染色体基因TIMP1的单倍体不全会与旁系同源基因（22号染色体上的TIMP3）的特定风险等位基因同时发生是导致TS患者中二叶主动脉瓣和主动脉扩张风险增加的原因[41,42,43]。

2.2 妊娠期风险

TS患者仅有5%～7%的患者可获得自然妊娠。随着辅助生殖技术的快速发展，部分TS患者通过自卵或赠卵辅助生殖技术成功妊娠[44]。TS患者自然或通过辅助生殖技术受孕的妊娠高血压疾病风险较高，妊娠期高血压和先兆子痫的发生率高达40.5%。与通过卵母细胞捐赠妊娠的患者相比，自然妊娠的TS患者高血压疾病发生率较低。因母体免疫球蛋白对基因外源胚胎的反应可导致胎盘发育异常，故易患高血压。此外，可能是自然怀孕的患者的全身系统表型都不太严重，所以心血管疾病发生率较低。尽管如此，TS患者自然妊娠中高血压的发生率仍是普通人群的两倍，这表明TS存在内在的危险因素[4]。

3、血压管理和治疗

3.1 血压的管理

TS患者高血压的诊断和治疗与普通人群相似，儿童及青少年（3～17岁）血压标准是基于性别、年龄和身高的百分位等级计算的。成人理想血压控制在130/80 mm Hg以下，至少应在140/90 mm Hg以下[45]。由于TS女性在儿童期和青少年时期就可出现高血压，因此，每年至少测一次血压，若血压大于等于第95百分位或130/80 mm Hg，应行动态血压监测评估。若血压小于第95百分位或130/80 mm Hg，应每5年至少1动态血压监测，直至成年。需要强调的是，TS高血压诊断之前应常规行继发性高血压病因筛查，以排除引起高血压的主要原因。关于特纳综合征高血压并发症的流行病学数据是缺乏的[46]。应注重筛查高血压引起血管改变，尤其是主动脉扩张，还包括肾脏（肾衰竭）、眼睛（视网膜病变）、心脏（缺血性心脏病）和大脑（脑血管意外）等继发性器官损伤。

3.2 高血压的治疗

比较不同的降压策略治疗TS高血压的临床数据缺乏，目前的治疗策略以临床经验和常识为指导，对TS患者最有效的降压干预措施尚未确定。血压非药物治疗主要包括生活方式干预：限制盐摄入、戒烟、适度饮酒、大量食用蔬菜、水果和低脂乳制品、减重和定期体育锻炼。如果调整生活方式后血压仍超过标准值，将开始启动药物治疗。降压起始使用兼顾抑制交感神经活动和降低主动脉夹层风险的药物即β受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂是合理的（孕妇除外）[4]。根据特纳综合征高血压相关病理表现，类比原发性高血压，使用β受体阻滞剂，血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂基础上可联合钙离子拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂等药物[46]。

4、小结

若女性出现无法解释的血压升高，同时合并生长发育迟缓、多痣、肘外翻、不孕症等中的一种或多种临床表现，需要考虑TS可能，可通过染色体检查确诊。TS导致的心血管疾病是女性过早死亡的主要原因。高血压是一种可改变的危险因素，积极控制血压TS患者可获益。动态血压监测可有效提高TS患者高血压的检出率，识别血压昼夜节律。TS高血压患者应常规行继发性高血压病因筛查，以发现常见的继发性因素。注重TS高血压患者的靶器官损害筛查，更重要的是了解发病机制，制定预防和治疗的策略，改善长期预后。

参考文献:

[1]中华医学会内分泌学分会性腺学组.特纳综合征诊治专家共识[J].中华内分泌代谢杂志, 2018, 34(3):181-186.

[44]李晨曦,党玉洁,秦莹莹.特纳综合征患者生育力相关问题的研究进展[J].中华妇产科杂志, 2021, 56(1):73-76.

[45]《中国高血压防治指南》修订委员会.中国高血压防治指南2018年修订版[J].心脑血管病防治, 2019,19(1):1-44.

基金资助:安徽省高校科研计划项目(自然科学重点项目)(2022AH051238);安徽省临床重点专科项目(KZSJZ008);皖南医学院校中青年科研基金(WK2023ZQNZ23);

文章来源:刘继纯,胡思思,葛涛,等.特纳综合征高血压的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(06):700-706.