首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 急诊科论文 > 急性心肌梗死论文 > 浅析在糖尿病心肌病发病机制中脂毒性的研究进展

浅析在糖尿病心肌病发病机制中脂毒性的研究进展

2020-05-21 362 上传者：管理员

摘要：糖尿病心肌病定义为糖尿病患者在排除冠状动脉疾病、高血压或心脏瓣膜病的情况下发生的心脏功能障碍的心肌疾病。其是一种慢性疾病,有复杂的病理生理过程,在早期不易被察觉,而往往只在病变进展到心力衰竭时才得以被发现。糖尿病患者发生心力衰竭病死率高,但发病机制仍不明确,目前已初步认识到心肌脂毒性在DCM中的作用。因此,本文主要对近些年关于脂毒性在DCM发病机制中的作用作一综述。

关键词：
心肌病
研究进展
糖尿病
脂毒性
加入收藏

随着生活方式、膳食结构和社会生活环境的改变以及人口老龄化的加剧,糖尿病的患病率正以惊人的速度增长。糖尿病并发症是糖尿病患者死亡的主要原因,据世界卫生组织估计,在发达国家,约50%的糖尿病患者死于心脏病[1]。糖尿病心肌病是一种糖尿病并发症,定义为糖尿病患者在排除冠状动脉疾病、高血压或心脏瓣膜病的情况下发生的心脏功能障碍的心肌疾病,目前临床上虽然认识不深,但国外流行病学调查支持DCM这一诊断[2-3],国内也有学者在临床上发现此类疾病[4]。其特征在于心肌的结构和功能损伤,病理表现为心肌细胞肥大、心肌脂质沉积以及心肌间质纤维化,早期出现射血分数保留的舒张功能障碍,随着病变进展,逐渐演化为射血分数降低的收缩功能障碍。DCM病理生理过程复杂,血脂异常、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症和线粒体功能障碍都有助于DCM的发展[5]。对于糖尿病患者并发的心力衰竭,临床上往往并发冠心病、肥胖等,内皮功能障碍和冠心病无疑会导致糖尿病患者发生心力衰竭,但脂质代谢性失调被认为是糖尿病患者发生心力衰竭的重要原因[6-9],仍然不可忽视,而且一些研究者认为心肌脂毒性损伤发生在DCM的早期[10-11]。

心肌脂毒性指的是在生理条件下,心肌细胞主要利用脂肪酸代谢产能,维持心肌正常工作状态,当心肌细胞脂肪酸的摄取和利用不平衡导致大量脂质堆积时,心脏承受过多的负荷,致使心脏结构和功能改变,进而导致DCM的发生[8,10]。DCM发病机制复杂,心力衰竭病死率高,因此有必要预防DCM的发生,正因为有研究者认为DCM的早期可能出现脂毒性心肌损害,所以关注心肌脂毒性在DCM发病机制中的研究进展极其重要。因此本研究就脂肪酸摄取、脂肪酸代谢转录调控以及脂肪酸β氧化这几个方面阐述脂毒性在DCM的发病机制中的研究进展,以期为DCM在心肌能量代谢方面的防治提供可靠的分子靶点。

1、脂肪酸摄取

心脏作为供血系统的一员,需要极大的能量来满足自身基础代谢过程,以维持收缩与舒张功能。正常成年心脏所需能量50%～70%来源于脂肪酸β氧化[12]。心脏脂肪酸的供应来源有多种途径,血浆白蛋白结合的游离脂肪酸以及乳糜微粒或极低密度脂蛋白携带的三酰甘油经脂蛋白脂肪酶(LPL)水解成游离脂肪酸[13]。游离脂肪酸并不直接进入心肌细胞内,而是在跨膜转运蛋白(CD36)的协助下转运进入细胞内。有研究表明,在分离的心肌细胞中,CD36介导的脂肪酸摄取率接近70%[14-15]。CD36是转运长链脂肪酸(LCFA)的跨膜转运蛋白,CD36并不普遍表达,但存在于多种哺乳动物细胞类型中,包括造血细胞(血小板、单核细胞、巨噬细胞)、内皮细胞、乳腺和眼的上皮细胞、肠细胞、胰岛素反应细胞(脂肪细胞)、心脏和骨骼肌细胞[14]。其存在于细胞膜表面以及细胞质中,脂肪酸摄取速率的增加与CD36从细胞内储存位点招募至细胞膜增加有关[16]。

CD36促进细胞膜对LCFA的吸收,高水平的表达可促进心脏和骨骼肌的脂质积累。研究发现大鼠原代心肌细胞在高棕榈酸盐浓度的培养基中孵育也表现出细胞膜CD36蛋白表达增加,同时脂质积累增加[17]。有研究表明,在CD36基因敲除鼠饥饿16h后,使用BODIPY染色评估心脏脂滴含量下降[18]。同样,与CD36基因敲除小鼠降低脂毒性心肌损害类似,有研究者提出,低剂量葛根素可能通过增加Na+/K+-ATP酶活性抑制CD36的表达,从而缓解脂毒性心肌损伤进展[19]。但涉及到的具体机制不清。与此同时,Guo等[20]的研究也指出低剂量哇巴因增加了Na+/K+-ATP酶活性,抑制C反应蛋白介导的CD36表达,减轻了小鼠体内外心脏脂肪毒性损伤。

这些结果均表明心肌细胞CD36的表达增加对脂毒性心肌损害的发生发展起到重大影响作用。心肌细胞膜上除了CD36表达外,还存在另一种类的脂肪酸转运蛋白,包括FATP1-6。转基因小鼠FATP1过表达导致脂肪酸摄取增加和脂毒性心肌损害,这与游离脂肪酸堆积增加有关[21]。那么,CD36与FATP的表达是否是一致的,以及二者是如何协调管理脂肪酸的转运,可能将在以后的研究中进一步阐明。

2、脂肪酸代谢转录调控

游离脂肪酸进入心肌细胞内,并不直接进行氧化,而是在与过氧化物酶体增殖物激活受体α结合后,促进脂肪酸氧化相关基因表达。PPARα在1990年首次被鉴定,其命名来源于能够被某种化学物质所激活,并且这种化学物质在啮齿类动物中能够诱导过氧化物酶体增殖[22]。其在肝脏、心脏和骨骼肌等具有高脂肪酸氧化速率的组织中表达较高,是脂肪酸转运的主要调控因子,刺激脂肪酸吸收、转运和氧化相关基因的转录。

PPARα在脂肪酸代谢转录调控中的作用极大,目前大量的研究集中在脂毒性方面,已经取得一些进展。近期研究发现,利用高脂饮食和链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病鼠发现心肌三酰甘油含量增加,并且PPARα出现上调[23]。游离脂肪酸能够上调糖原合成酶激酶(GSK-3α)的表达,进而使Ser280位点磷酸化,因此促进心脏中脂肪酸摄取和氧化的不平衡[24]。此外,在心肌细胞特异性过表达PPARα的转基因小鼠的背景下,CD36或者是LPL的敲低缓解了DCM的发生发展。这些结果表明细胞内脂质的堆积是由于PPARα的异常激活和大量脂肪酸的摄取,这在DCM的发病机制中扮演非常重要的角色。

大量的研究表明PPARα激活促进DCM的发生发展,而PPARα的敲除则改善DCM[25]。有趣的是,有研究报道,在PPARα敲除的转基因小鼠中,DCM并未改善,而是随着脂肪酸氧化的减少,心脏功能障碍随之出现[26-27]。这也许是长期暴露于过量的脂肪酸环境中引起,进而使得PPARα在心肌细胞的表达受到抑制,PPARα的下调可能通过抑制细胞内和循环中过量游离脂肪酸背景下的胞内游离脂肪酸氧化导致心肌进一步损伤[28]。Xu等[29]也认为PPARα的下调影响了脂毒性心肌病的发展,并认为是IL-6的缺乏进而导致PPARα的下调。这种现象是矛盾的,PPARα的表达似乎是动态变化的。其表达只有处在一种动态平衡中,心脏正常代谢调节能力才能得以实现。目前并没有针对这个方面作出研究,这也为研制针对PPARα而开发的靶向治疗脂毒性心肌病的药物提出难点。

3、脂肪酸β氧化

脂肪酸β氧化是产生心脏所需能量的重要一个环节,发生在线粒体中。脂肪酸β氧化速率的变化,直接影响着心肌细胞内脂质含量。游离脂肪酸在细胞质中,而脂肪酸β氧化所需的酶却在线粒体中,因此游离脂肪酸必须进入到线粒体才能发生反应。游离脂肪酸进入到线粒体必须借助于肉碱脂酰转移酶1(CPT-1)的作用。CPT1位于线粒体外膜内,CPT1b是3种CPT1同种型之一(CPT1a、b和c)。其主要在骨骼肌、心脏、棕色脂肪组织和睾丸中表达。在成年心肌细胞中,CPT1b是主要的同种型,约占心脏总CPT1活性的98%[30]。

有研究已经发现,CPT1b缺乏在病理压力状态下导致心脏脂毒性,进而引起心脏病理的变化。虽然具有杂合子CPT1b缺陷的小鼠在基线水平时,心肌脂肪酸氧化未出现改变,并且也没有明显的心脏表型变化,但是在横向主动脉收缩引起的压力超负荷后证实了脂肪酸氧化减少和三酰甘油及神经酰胺的累积增加[31]。除此之外,这些小鼠的心脏肥大、心肌细胞凋亡和心脏功能障碍加剧,提示部分的CPT1b缺乏导致血流动力学应激后的心肌脂毒性[31]。具有纯合心肌和骨骼肌特异性CPT1b缺陷的小鼠即使在没有血流动力学应激情况下也会因心力衰竭而过早死亡,同时,这些小鼠的心脏出现肥大及心肌细胞内大量增加的中性脂质[32]。由此可见,心肌细胞CPT1b的缺乏在脂毒性心肌病的发病机制中起到重要作用。

除了CPT1b的缺乏影响脂肪酸氧化不足之外,近期有研究报道了线粒体自噬损伤对于脂肪酸氧化的影响[33]。在高脂饮食的早期阶段,线粒体自噬激活,这依赖于Atg7和Parkin2种蛋白,但在高脂饮食2个月之后,线粒体自噬下降。随后该研究小组使用Atg7敲除小鼠和Parkin敲除小鼠,同样给予2个月的高脂饮食,均观察到线粒体自噬的下降。通过降低Atg7和Parkin的调节抑制线粒体自噬,会加重高脂饮食期间的线粒体功能障碍和心功能障碍[33]。线粒体功能发生障碍时,脂肪酸氧化受到阻碍,多余的脂质堆积在心肌细胞内,尽管大量的脂肪酸可以转换为三酰甘油在心肌细胞内储存,但其储存能力是有限的,最终形成大量有毒脂质中间体,如神经酰胺、二酰甘油等,这些脂质毒性产物引起细胞凋亡,进而影响心脏功能。

毫无疑问,脂肪酸氧化速率的降低影响着心肌脂肪酸的代谢,但在脂肪酸速率增加的同时也观察到心肌细胞脂质的沉积,这似乎是矛盾的[34]。如上所述,脂肪酸摄取增加或者脂肪酸调控转录因子水平表达增加,均会增加脂肪酸氧化速率。心脏中脂肪酸氧化速率的增加引起了脂肪酸来源的乙酰辅酶A水平的增加,随后乙酰辅酶A激活PDK亚型磷酸化并且抑制葡萄糖氧化的限速酶PDH发挥作用。PDH的抑制增加已被证明在肥胖和糖尿病期间降低了心脏工作效率[35]。此外,脂肪酸氧化速率的增加还增加了还原当量(NADH)向电子传递链的传递,这可能会增加ROS的产生,导致线粒体功能的损伤。

4、小结与展望

全球范围内糖尿病及肥胖的发病率逐渐上升,很多患者都会有心脏问题,往往是在出现心力衰竭时才得以发现。越来越多证据表明,心肌细胞大量脂肪酸的堆积影响心脏功能,包括脂肪酸摄取增加,脂肪酸代谢基因激活或失活,脂肪酸氧化速率增加或降低。对于这些机制的发生,似乎并不清楚是哪一种机制占主导地位,或者是多种机制共同作用,这也为今后的研究提供方向。综上所述,不管是哪一种机制发挥作用,心肌的能量代谢导致的脂毒性损伤在DCM发病机制中发挥重要作用,脂肪酸能量代谢也许会成为预防和治疗DCM患者的一个靶标。糖尿病患者应注重预防心力衰竭的发生,但由于DCM并非是特异性的心肌病,而且缺乏典型的症状,诊断和预防DCM仍然是临床医生面临的挑战。目前临床上对于DCM的诊断在早期阶段不易进行,没有特定的生物标记物,但使用核成像及CMR可以鉴别心肌代谢改变[10,36-37]。目前临床上针对心肌脂毒性来预防DCM的治疗并无特效治疗方案,主要是生活方式的改变、他汀类药物、代谢调节剂(曲美他嗪)[8],以及运用益气养阴、活血化瘀、通经活络的中药治疗改善DCM心肌的糖脂代谢。由于对DCM发病机制认识不深,大部分研究都是建立在动物模型上,缺乏大量的临床试验数据,继续深入研究有利于进一步揭示DCM的发病机制,为临床提供坚实的理论基础,最终实现基础研究向临床治疗的转化。加深脂毒性对DCM发病机制中作用的理解,也许会为治疗DCM患者提供一个新的方向。

参考文献:

[4]李杰,王磊.硫辛酸对糖尿病心肌病患者心率变异性及心功能的影响[J].临床心血管病杂志,2017,33(7):653-656.

[37]曹玉坤,崔越,史河水.心脏磁共振技术评价糖尿病心肌病的研究进展[J].临床心血管病杂志,2018,34(8):817-822.

刘红霞,戚本玲,刘丽华.脂毒性在糖尿病心肌病发病机制中的研究进展[J].临床心血管病杂志,2020,36(05):406-409.