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急性ST段抬高型心肌梗死溶栓患者抗血小板的治疗进展

2020-06-15 344 上传者：管理员

摘要：溶栓治疗依然是我国急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者再灌注治疗的主要手段之一。血小板活化聚集在STEMI患者冠状动脉血栓形成中扮演重要角色,溶栓治疗的同时配合抗血小板治疗能进一步改善患者预后。本文拟对溶栓患者合并抗血小板治疗的发展历程及近年的研究进展进行综述。

关键词：
STEMI
急性ST段抬高型心肌梗死
抗血小板治疗
溶栓
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急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)占我国急性心肌梗死(AMI)患者的80%[1,2]。我国2001-2011年因STEMI住院的患者数增幅达4.5倍[3]。及时有效的再灌注治疗是降低此类患者病死率、改善远期预后的关键手段。能够及时行经皮冠状动脉介入治疗(PCI)时,PCI是STEMI首选再灌注治疗方案[4,5]。对于无法及时行PCI的STEMI患者,早期溶栓也可以提供可靠的疗效[6,7,8]。尤其对发病2h内的STEMI患者,溶栓治疗的即刻疗效与直接PCI基本相似,且出血风险更低[9]。因此,对发病后120min内无法行最直接PCI治疗的患者应考虑行溶栓治疗[5,10,11]。我国目前医疗资源有限且分配不均,仍有相当部分的STEMI患者无法直接就诊于具备PCI治疗条件的医院,直接PCI治疗率仅有8%,溶栓治疗仍然是当前再灌注治疗的重要手段之一[12,13]。此外,STEMI患者冠状动脉(冠脉)血栓以混合血栓为主,其血小板核心对溶栓药物并不敏感,且溶栓会加速血小板活化。故在溶栓治疗再灌注后初期容易引发冠脉再闭塞[14]。STEMI患者溶栓治疗后90min再通率仅有73%～85%,还有5%～15%的患者发生冠脉再通后再闭塞[15,16,17]。因此,在溶栓基础上充分抗血小板治疗是STEMI患者成功再灌注及改善长期预后的关键。本文就近年来这一领域的研究进展作一综述。

1、单联抗血小板治疗

阿司匹林通过不可逆性结合环氧合酶-1抑制血栓烷素A2(TXA2)生成,从而抑制血小板聚集与血管收缩[18]。ISIS-2(TheSecondInternationalStudyofInfarctSurvival)研究首次证实了阿司匹林联合溶栓治疗在AMI患者中的作用。该研究共纳入17187例发病24h内的AMI患者,采用2×2析因试验设计,将患者同时随机分配至链激酶组(8592例,1h内静脉注射链激酶1.5MU)组与安慰剂组(8595例,静脉注射白蛋白)及阿司匹林组(8587例,每日口服160mg,持续1个月)与安慰剂组(8600例,服用淀粉片)。结果显示,口服阿司匹林(160mg/d)的患者相比仅使用安慰剂(口服淀粉片且静脉注射白蛋白)治疗的患者5周时心血管性病死率下降了23%(95%CI:15%～30%,P<0.01),再梗死(1%∶2%)及卒中(0.3%∶0.6%)的发生率也有不同程度下降,且不增加严重出血(需要输血治疗的出血)风险。阿司匹林联合链激酶治疗组,5周时的病死率相比仅使用安慰剂组降低了42%(95%CI:34%～50%,P<0.01),卒中风险下降了0.5%(0.6%∶1.1%,P=0.02),而严重出血率升高了0.3%[19]。该研究表明,与单纯溶栓相比,联用阿司匹林能够显著降低AMI患者5周的病死率、再梗死和卒中风险,最佳治疗时间为胸痛发作的0～4h以内[19]。阿司匹林减少AMI患者血管事件的疗效在ATC(AntithromboticTrialists'Collaboration)荟萃分析中得到进一步证实[20,21]。因此,阿司匹林现已经成为所有STEMI患者的标准治疗药物,对于无禁忌的STEMI患者应尽早给予低剂量阿司匹林并长期维持治疗[5]。

2、双联抗血小板治疗

STEMI患者阿司匹林、肝素和特异性纤溶药物的标准疗法在20世纪80年代已经成熟[19,22,23]。尽管阿司匹林能够阻断TXA2的合成从而抑制血小板聚集,但血小板仍可通过二磷酸腺苷(ADP)诱导途径活化[13]。ADP结合血小板表面的P2Y12受体后抑制腺苷酸环化酶活性,降低cAMP水平并抑制血管扩张刺激磷蛋白(VASP)磷酸化,改变糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体特性从而活化血小板。噻吩吡啶类药物作为ADP受体拮抗剂,能够通过阻断血小板表面的P2Y12受体而抑制该过程[24,25]。联合应用ADP受体拮抗剂与阿司匹林能够从两条不同途径上同时阻断血小板活化,故能产生更强的抗血小板作用[26,27]。

2.1氯吡格雷在STEMI溶栓患者中的应用

CLARITY研究首次对溶栓治疗的STEMI患者应用氯吡格雷。该研究纳入了3491例18～75岁发病12h以内、症状持续20min以上的STEMI患者,将患者随机分为标准治疗组(阿司匹林、肝素和特异性纤溶药物)或标准治疗联合氯吡格雷组(300mg负荷量,随后每日连续服用75mg)。结果显示,联合治疗组住院期间梗死相关动脉闭塞率、全因病死率和再梗死率相比标准治疗组降低了36%(95%CI:24%～47%,P<0.001),30d时氯吡格雷治疗组的心血管因病死率、再缺血和再梗死率相比标准治疗组下降了20%(95%CI:14.1%～11.6%,P=0.03),且未增加大出血(联合治疗组1.3%,标准治疗组1.1%,P=0.64)及颅内出血(0.5%∶0.7%,P=0.38)风险[28]。COMMIT研究纳入的45852例AMI患者(87%为STEMI患者)在发病24h内接受了75mg氯吡格雷或安慰剂治疗,其中22794例(49.7%)接受了溶栓治疗。结果显示,第16天时,氯吡格雷联合阿司匹林能够降低病死率(院内病死率降低7%,氯吡格雷组7.5%,安慰剂组8.1%,P=0.03)和主要并发症风险(院内死亡、非致命性心肌梗死或脑卒中风险降低9%/9.2%∶10.1%,P=0.002)。这些获益独立于其他伴随治疗(如溶栓、抗凝治疗)。结果表明,即便是接受溶栓治疗,联合抗血小板治疗也不会增加出血风险(氯吡格雷组0.65%,安慰剂组0.63%,P=0.88)[1]。基于此,我国2015年STEMI治疗指南将氯吡格雷列为溶栓患者抗血小板治疗的唯一一类IA级推荐药物。

然而氯吡格雷的应用也具有局限性。氯吡格雷的疗效具有高度的个体差异性,特定基因(如CYP2C19)变异将导致人体对氯吡格雷的代谢能力降低,减弱疗效[29]。此外,氯吡格雷与他汀类药物及质子泵抑制剂相互作用也会降低其药效[30,31]。因此,对具有氯吡格雷禁忌或对其不敏感的患者抗血小板药物的应用成为亟需解决的问题。新型抗血小板药物P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛的问世为该类患者的治疗提供了新的选择。该药物可直接结合P2Y12受体而无需代谢活化,抗血小板作用更加快速和高效,疗效个体差异性低[32,33]。PLATO研究[32]在急性冠脉综合征(ACS)患者中对比了替格瑞洛与氯吡格雷的疗效和安全性。结果显示,12个月时,服用替格瑞洛的患者主要心血管事件(包括心血管性死亡、心肌梗死及卒中)风险相比氯吡格雷组降低了16%(HR:0.84;95%CI:0.77～0.92;P<0.001)。替格瑞洛在降低全因病死率(替格瑞洛组4.5%,氯吡格雷组5.9%,P<0.001)方面优于氯吡格雷,但同时增加非致死性自发性出血(非CABG相关性出血)(PLATO标准:4.5%∶3.8%;P=0.03;TIMI标准:2.8%∶2.2%;P=0.03)而不增加大出血(7.9%∶7.7%,P=0.57)、颅内出血(0.3%∶0.2%,P=0.06)及致死性出血风险(0.3%∶0.3%,P=0.66)[32]。然而PLATO研究排除了随机分组前24h内接受溶栓治疗的STEMI患者。在STEMI发作24h内联合应用替格瑞洛和溶栓治疗的安全性未得到阐明。

2.2新型抗P2Y12药物在STEMI溶栓患者中的应用

TREAT研究是一项临床Ⅲ期、国际多中心、开放标签、盲法评定、非劣性随机对照临床试验。该研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷在接受溶栓治疗的STEMI患者中的疗效和安全性。该研究纳入10个国家3799例发病24h内STEMI接受溶栓治疗的患者(其中75.9%接受特异性纤溶药物),并随机将患者分为替格瑞洛治疗组(180mg负荷量,后续90mg/d,持续12个月)和氯吡格雷治疗组(300mg负荷量,后续75mg/d,持续12个月)。2组患者从胸痛发作到接受溶栓治疗的平均时间为2.6h,而从接受溶栓治疗到接受抗血小板药物治疗的平均延迟时间为11.4h。此外,2组患者中均有89.4%的人群在随机分组前服用过300mg氯吡格雷,共有3755例患者(98.8%)服用过阿司匹林。患者的总体依从率为90.3%。该研究的一级安全终点为TIMI标准定义的大出血事件,二级安全终点包括PLATO研究与BARC(BleedingAcademicResearchConsortium)标准定义的大出血或小出血事件以及TIMI标准定义的临床相关非严重出血或小出血事件。探索性终点为再发心肌梗死、卒中和心血管性死亡构成的复合终点。研究的短期结果(30d)显示,该研究的一级终点在替格瑞洛及氯吡格雷组中没有显著差异(0.73%∶0.69%)。30d时2组的致死性大出血(0.16%∶0.11%,P=0.67)和颅内出血(0.42%∶0.37%,P=0.82)事件发生率亦未发现显著差异,即使在溶栓后4h内予替格瑞洛治疗的患者中同样如此。2组的疗效终点(心血管性死亡、心肌梗死及卒中构成的复合终点)也没有显著差异(4.0%∶4.3%;HR:0.91;95%CI:0.67～1.25;P=0.57)。而替格瑞洛组患者发生呼吸困难(13.9%∶7.6%)及总出血事件(5.38%∶3.82%,P=0.02)数量高于氯吡格雷组[34]。与短期结果相似,长期结果(1年)亦未发现二者在疗效及安全性上的显著差异。替格瑞洛组与氯吡格雷组患者的疗效终点事件发生率分别为7.3%和6.7%(HR:0.93;95%CI:0.71～1.09;P=0.53)。无论是TIMI定义、PLATO或BARC定义的严重出血事件在2组中的差异均无统计学意义[35]。该研究表明,在75岁以下的STEMI患者中,溶栓后联合应用替格瑞洛相比氯吡格雷并不会显著减少患者1年内主要心血管事件发生,也不会增加严重出血的风险。

然而此研究中,溶栓前服用替格瑞洛的安全性及联合治疗最佳给药时机等问题仍未得到解答。该研究仅纳入溶栓治疗后的患者,其接受溶栓治疗后予抗血小板治疗的平均时间为11.4h,而这一时间已超过特异性纤溶药物的半衰期,因此患者早期出血可能与溶栓无关。虽然在亚组分析中发现,在溶栓治疗4h内进行分组的患者中亦未观察到2组在出血方面的差异。但由于亚组的样本量较小,该结论的统计学效力较低,仍不能证实这一相关性。同时,研究人群设计为能为一级安全终点提供大于90%的统计效力的样本量(即30d时TIMI大出血事件发生率为1.2%),而疗效终点为探索性终点,故该研究的样本量,不足以证实疗效终点在2组间是否具有显著性差异。此外,TREAT研究排除了血流动力学不稳定的患者,对于此类高危患者溶栓后使用替格瑞洛的安全性仍有待进一步研究。尽管如此,TREAT研究结果在提供STEMI患者最佳治疗方面迈出了重要的一步,提示在此类患者接受溶栓治疗后24h内应用或更换为替格瑞洛治疗是一种合理的选择。

3、总结与展望

STEMI是我国AMI的主要类型,溶栓治疗仍然是主要的再灌注治疗手段之一。如何改善溶栓治疗后的临床结局仍是一个重要的问题。在溶栓治疗的同时予抗血小板药物对于改善疗效及预后至关重要。阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗方案在降低STEMI患者病死率、复发性缺血事件等方面的作用已经得到广泛认可,新型抗血小板药物替格瑞洛为此类患者的抗血小板治疗提供了新的选择,TREAT研究暂未发现替格瑞洛与氯吡格雷在严重出血事件及疗效上的差异,然而,其疗效和安全性尚需更进一步的研究。

易加祎,郑昕.急性ST段抬高型心肌梗死溶栓患者的抗血小板治疗进展[J].临床心血管病杂志,2020,36(06):502-505.