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远端缺血预处理对心肌保护作用的研究现状及进展

2021-03-01 332 上传者：管理员

摘要：急性ST段抬高型心肌梗死患者应尽早进行再灌注治疗,但梗死相关血管的再通可导致缺血再灌注损伤。远端缺血预处理(RIPC)作为近年来比较新颖的概念,能保护心肌免于缺血再灌注损伤,并减少心肌梗死的面积。本文对远端缺血预处理的心肌保护机制和临床应用进展予以阐述。

关键词：
再灌注损伤
心肌梗死
缺血再灌注损伤
缺血预处理
远端缺血预处理
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1、远端缺血预处理

全球近17亿缺血性心脏病患者中,其中ST段抬高型心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)患者占40%[1]。在有效时间窗内及时进行再灌注治疗(经皮冠状动脉介入治疗、溶栓治疗)可以改善心肌梗死患者的预后,但也会导致心肌缺血再灌注损伤(Myocardialischemiareperfusioninjury,MIRI),即心肌经历缺血再灌注后,不能使其功能恢复,反而加重其功能障碍及结构损伤的病理生理过程[2]。再灌注损伤的特征在于pH值的快速校正,钙超载和活性氧(ROS)的形成,这些特征导致线粒体通透性转换孔(MPTP)的打开,其通过将细胞色素C释放到细胞质中并激活半胱天冬酶系统而导致细胞死亡。其中,MPTP是线粒体内膜的非选择性通道,其成为致死性再灌注损伤的关键决定因素[3]。Murry等首次发现缺血预处理(ischemicpreconditioning,IPC)可以作为一种外源性干预,通过一个或者多个短暂的缺血周期进行再灌注对心肌产生一定的保护作用[4]。许多后续研究也证实了IPC具有减小心肌梗死面积、缓解恶性心律失常、保护心肌的收缩和舒张功能、改善缺血后血管内皮功能等心肌保护效应,并阐述了部分机制和关键因子[5,6]。随着研究的不断深入,1993年,有研究发现在心肌梗死前对梗死相关冠状动脉血管以外的其他冠状动脉分支甚至其他器官进行缺血处理也可以减少闭塞后的心肌梗死面积,这种现象称为远端缺血预处理(Remoteischemicpreconditioning,RIPC),即通过对远离心脏的器官及组织如肢体远端等进行数次短暂的缺血处理,以此激发机体对缺血再灌注损伤保护机制的启动来达到对靶器官(通常为心脏和大脑)的保护,此后在多种动物模型以及多种器官的研究中都验证了其有效性[7,8]。对接受心血管介入治疗的患者进行的17项临床试验的荟萃分析表明,接受RIPC治疗的患者心肌细胞损伤标志物(肌钙蛋白I、肌钙蛋白T和肌酸激酶)释放减少,围手术期心肌梗死的发生率降低[9]。另外,在最新的研究中,XiajunYang等在80例STEMI患者中(急诊PCI44例及PCI+RIPC36例)发现,急诊PCI+RIPC组与急诊PCI组相比,肌酸激酶同工酶表达水平的浓度峰值显著降低,且左室射血分数显著升高,此研究结果表明RIPC对急诊PCI患者存在一定的心脏保护效应[10]。人们逐渐意识到RIPC现象具有普遍性,可以通过对机体相对不太重要的组织及器官进行IPC来减少心脏的缺血再灌注损伤,其为缺血性心血管疾病的临床防治提供了新的策略。

2、RIPC对心肌保护作用的机制

2.1RIPC保护机制中的神经传导通路的作用

神经通路是指通过轴突将神经系统的一部分与另一部分连接起来的通路。有证据表明,完整的神经通路对于远端器官或组织在RIPC过程中向靶器官传递保护信号至关重要。已有研究说明了神经源性途径参与远程心脏的保护作用[11,12]。Ding等认为RIPC减小心肌梗死面积的作用与肾脏神经有关,在对肾脏进行RIPC时,刺激肌肉的传入神经和肾脏的传出神经导致缺氧诱导因子1a(hypoxiainduciblefactor1a,HIF-1a)表达降低,促红细胞生成素合成释放增多,继而激活心肌保护信号通路,缩小心肌梗死面积,而将肾脏传入神经阻断后,对受损心肌的保护作用也会随之消失[13]。另有Liem等表明腺苷存在于心脏保护的神经通路中,在RIPC期间由肠系膜动脉释放的腺苷使心肌梗塞面积从68%减少到48%,这一保护作用会被神经节阻滞剂六甲铵逆转[14]。这些都提示神经传导通路在RIPC中的作用。

2.2参与RIPC保护作用的可能体液物质

目前研究认为,体液因素介导RIPC的作用机制为:经过短暂缺血处理刺激后,远端器官或组织能加倍释放活性内源性物质,这些物质主要包括:腺苷、缓激肽、阿片样物质、NO、基质衍生因子1-α(SDF1-a)及降钙素基因相关蛋白,这些保护性物质通过血流循环,在到达靶器官时结合各自的受体并激活细胞内信号传导途径,实现对心肌的保护作用[15,16]。也有研究提出RIPC的其他内源性心脏保护因子,例如外泌体、亚硝酸盐、微小RNA(miR)-144和载脂蛋白aI等,其中miR-144是相对比较有价值的内源性物质[17]。miR-144是微小非编码功能性RNA序列,其以稳定的形式在血液中循环并调节翻译后基因表达,经过RIPC处理的动物和人类血浆中的miR-144水平升高[18]。研究证明,对野生型小鼠进行IPC后,miR-144敲除小鼠未显示Ras相关C3肉毒杆菌毒素底物(Rac)-1的表达降低,Rac-1的抑制恢复了敲除小鼠缺血预处理的保护能力;在动物体内注射纯化的miR-144,也显示出与RIPC相同的保护作用,同时miR-144处理可导致雷帕霉素机制靶点哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)表达减少,蛋白激酶B、糖原合酶激酶3β和p44/42丝裂原活化蛋白激酶磷酸化降低,表明miR-144的释放降低了小鼠心脏的再灌注损伤水平,说明血浆miR-144可能潜在地充当缺血预处理有效的生物标志物[19,20]。

2.3RIPC保护机制中信号通路的作用

2.3.1再灌注损伤挽救激酶(reperfusioninjurysalvagekinase,RISK)信号通路:

Hausenloy等首次提出这个概念,而磷脂酰肌醇3激酶-Ser/Thr蛋白激酶(PI3K-Akt)和细胞外信号调节激酶(Erk1/2)则是RISK通路的主要组成成分[21]。有研究表明PI3K-Akt和Erk1/2在缺血预处理和后处理阶段作为潜在信号组分能够抵抗心肌缺血再灌注损伤[22]。RISK通路激活后可以促进其下游靶器官内皮型一氧化氮合酶/一氧化氮/蛋白激酶G(eNOS/NO/PKG)的活化,促进NO的形成,从而抑制ROS的形成,减少MPTP开放和增加K+通道开放,保护心肌细胞抵抗细胞内和线粒体内钙超载、氧化应激反应和ATP耗竭,进而保护心肌免于缺血再灌注损伤[23,24]。

2.3.2ATP敏感的线粒体钾通道(ATPsensitivemitochondrialpotassiumchannels,KATP):

KATP位于线粒体内膜中,认为其是由磺酰脲受体和钾通道单元组成的多蛋白复合物。KATP大量开放从而抑制了MPTP的关闭,进而影响胞浆内的Ca2+内流,从而减少了ATP的消耗,阻止ATP产生过程中附带的自由基物质的产生,减轻细胞损伤以达到心肌保护作用[25]。这些特性使KATP通道有希望成为治疗因缺血再灌注引起的心肌损伤的新靶点[26]。有研究表明,RIPC和二氮嗪(KATP通道开放剂)在减小心肌梗死面积和改善左心室功能方面有着相似程度的载体保护作用,而非选择性KATP阻滞剂格列本脲和线粒体KATP阻滞剂5-HD的使用减弱了RIPC和二氮嗪的载体保护作用,表明线粒体KATP通道介导RIPC诱导的心脏保护作用[25]。

3、研究现状与进展

RIPC作为一种新兴的、非侵入性的且易于应用的预防急性心肌梗死缺血再灌注损伤的PCI辅助治疗策略,对于优化PCI过程具有重要意义。目前,RIPC已成功应用于肾移植手术、冠状动脉旁路移植术、室间隔缺损修补术和心脏瓣膜手术中的心脏保护[27,28]。同时,在移植手术过程中应用RIPC可以保护大脑及肝脏免受缺血性损伤。目前采用的止血带对远端肢体压迫的远端缺血预处理,因其具有无创、操作简便的优势,在临床工作中更有着广泛的发展前景,这预示着RIPC可能成为一种正式的医疗程序[29]。同时对RIPC循环介质的研究,包括转录调节和血液分泌,也将有助于开发刺激靶器官保护性信号通路的药理学方法[30]。但目前RIPC的临床试验研究存在样本量偏少、评估指标少的缺陷,在广泛临床应用前,还需要进行更多的多中心临床试验以确定最有效的循环次数、阻断时间和再灌注时间,从而验证RIPC在临床实践中对心肌的保护作用[30]。

参考文献：

[24]征宗梅,朱明明,申毓军,等.再灌注损伤挽救激酶和生存活化因子增强信号通路在心肌缺血再灌注损伤中的研究进展[J].中国动脉硬化杂志,2017,25(11):1174-1178,1183.

[26]曹洪帅,蔺雪峰,董昊晨,等.ATP敏感性钾通道:介导心肌缺血再灌注损伤的新靶点[J].中国动脉硬化杂志,2018,26(6):644-648.

张赫男,侯静波.远端缺血预处理对心肌保护作用的研究现状及进展[J].心血管康复医学杂志,2021,30(01):105-108.