首页 > 论文范文 > 教育综合论文 > 高等教育论文 > 课程改革论文 > 中医药院校计算机辅助药物设计课程改革与实践

中医药院校计算机辅助药物设计课程改革与实践

2024-08-07 60 上传者：管理员

摘要：计算机辅助药物设计（CADD）主要是以数学、药物化学、生物化学、分子生物学、结构化学等学科为基础，以量子化学、分子力学等为理论依据，借助计算机进行合理的药物设计。它不仅仅是交叉理论学科，更具有很强的实践性。计算机辅助药物设计技术在中药活性成分筛选、靶标发现、毒性预测、处方作用机制研究等方面已表现出独特优势。学科交叉是科技与医学高速发展的大势所趋，在传统中医药理论指导下，借助计算机辅助药物设计结合现代生物学进行中医药理、法、方、药的研究，可以促进中医药研究的广度与深度。让中医药院校学生学习计算机辅助药物设计的理论及实践知识，可为日后跨学科助力药物研发做好准备。因此，在中医药院校开展计算机辅助药物设计等交叉性强的课程有助于中医药多学科交叉复合型人才的培养，建立适合中医药院校学生的计算机辅助药物设计授课模式对深入发掘中医药宝库中的精华，加快推进中医药现代化具有极大作用。基于此，本文结合自身教学经验及时代发展特点，在计算机辅助药物设计课程的授课过程中引入注重基础、衷中参西、重视实践等教学理念，在培养中医药多学科交叉复合型人才过程中取得较为明显的效果。通过对中医药专业计算机辅助药物设计的教改和实践进行深层次、全方位探讨和总结，可提升本课程的教学效果，为培养复合型中医药人才、拓宽中医药院校大学生的就业渠道奠定基础。

关键词：
CADD
中医药院校
交叉创新
教学改革
计算机辅助药物设计
加入收藏

计算机辅助药物设计（computer-aided drug design,CADD）是现代药物研发的变革性催化剂，处于生物复杂性和计算能力的交叉点，是渗透融合了计算机和信息科学、化学、医药学及生命科学等多领域的交叉前沿学科[1]。随着AlphaFold等人工智能蛋白结构预测技术、结构生物学等领域的快速发展，目前计算机辅助药物设计课程已被各大高校列入了药学及药学相关专业培养计划中。

当今，科学技术既高度分化又高度整合，中医药的守正创新不仅需要临床实践，而且需要从前沿科学技术中汲取丰富的养分[2]。近年来，靶点预测、同源建模、虚拟筛选及分子动力学模拟等CADD技术为中医药研究提供了有力支撑[3-4]。计算机辅助药物设计课程在中医药专业教学中的推广，对于培养具有中医药相关专业知识及交叉科学技术的复合型人才，传承发展中医药具有重要意义。但由于中医药具有独立且完整的理论体系，如果不在中医药理论指导下研究中药，那么“中药”就不是真正意义的中药了，而是天然药物[5]！因此，中医药专业的计算机辅助药物设计课程的教学须遵循中医药专业人才培养的框架，遵循中医药的理论体系，既保持中医药理论的独立性，又要注入现代科学的知识、概念和术语，教材建设、教学团队组建、教学实践的实施各个环节都应该遵从这个原则，是一项难度相当大的工作。因针对中医药专业背景学生进行计算机辅助药物设计的授课实践和参考较少，故开展该课程在中医药院校的教学改革具有重要意义。笔者结合自身教学经验、学生专业背景与时代发展脉络，对中医药专业计算机辅助药物设计课程的教学改革进行探讨，以期为中医药院校开展本课程的教学提供参考。

1、注重基础

因计算机辅助药物设计课程与化学、医药学、生物学等领域密切相关，且在实际应用时常与网络药理学、生物信息学及基因组学等交叉使用，造成计算机辅助药物设计相关概念的复杂性，对学生的自主性、个人的理解领悟能力及思考能力提出了较高要求。此外，对于中医药类专业课程设置，计算机辅助药物设计课程并非主干课程，且学时有限，很难对计算机辅助药物设计相关知识进行深入学习和延伸。在教学上必须进行取舍和精简，强化专业技术。首先，可以利用线上线下融合的混合式教学模式让学生更好地掌握计算机辅助药物设计的理论知识；其次，在课堂教学过程中引入经典案例，结合实际研究案例加强学生对计算机辅助药物设计方法在中医药研究中的应用与理解。如有研究团队利用多种计算机辅助药物设计方法确定了新型冠状病毒主蛋白酶的强效抑制剂N3[6]。此外，该团队还从10 000余种化合物中筛选了双硫仑、卡莫氟和PX-12等多种对该病毒主蛋白酶有显著抑制作用的药物[6]。这些教学内容的安排既能保证学生高效地掌握计算机辅助药物设计的核心方法和技术，避免将时间和精力耗在消化吸收晦涩难懂的理论知识上，同时能紧跟大数据的时代发展潮流，掌握学科前沿动向。

2、衷中参西

中医具有整体诊疗观，其特色是辨证论治和整体观念。“君、臣、佐、使”等中药方剂的配伍原则，均体现了中医独特的科学体系。但在对中医药类专业学生进行授课时，很容易让学生误将计算机辅助药物设计在中医药当中的应用场景限定在发现中药中的活性分子，简单地将研究目的理解为用个别化学成分替代中药方剂，引起学生对本课程的困惑。为避免此现象，应在早期计算机辅助药物设计课程内容的基础上，加入中医药理、法、方、药的基础理论知识内容。在本课程教学中应强调计算机辅助药物设计可为中医药宏观上的守正和微观上的创新提供良好的策略与方法，用以阐释这些理论的科学性。田盛[7]利用计算机辅助药物设计方法对中草药化合物的类药性进行定量评价，并探讨其与疾病的关系，部分研究结果能够较好地与中医“君、臣、佐、使”的理论相吻合。计算机辅助药物设计是一门融合了多学科知识内容的综合性课程，学生不仅需要掌握多种学科的基础知识，而且要将各学科知识相互贯通，融入计算机辅助药物设计的专业知识学习中[8]，从这一点来说，融入中医药内容，形成新的教学体系并不容易。笔者认为可以从两个角度进行融合。

2.1 寻找应用场景

为计算机辅助药物设计的知识点寻找在中医药学科的应用场景。比如计算药物在机体中的药代动力学性质及毒性（ADMET）是计算机辅助药物设计课程的基本内容。目前，有诸多计算机软件可以实现ADMET的计算，如智能化ADMET属性评估平台（ADMETlab 2.0）能预测ADMET等多种性质[9]。这些性质的计算可以与中药外用药研究中的具体问题相结合，如化合物透皮性质的计算。中药方剂中存在大量外用药，在进行外用药有效成分研究时，可以对其进行透皮参数计算[10]。本课题组利用计算机辅助药物设计方法结合生物学实验方法的“干-湿”结合研究策略，初步阐明了中药外用制剂敦煌消痹止痛酊发挥疗效的科学内涵，为中药外用制剂的相关研究提供了方法学参考[11]。

2.2 引入案例

中医药通过多成分、多靶点发挥功效的观点已成为学术界的共识。实践表明，中药通过多点微调、协同起效的方式，在提升机体免疫力和治疗疾病两个方面都起到不容置疑的作用，中药兼有扶正祛邪的作用特点在抗肿瘤方面更具有优势。近年来，分子模拟与建模技术催生出一系列计算机辅助药物设计工具，涉及新药研发的各方面，包括蛋白-配体结合位点的识别、蛋白-配体结合能力的预测、药物分子作用机制的揭示、候选化合物药代动力学性质预测、先导化合物结构的优化等，几乎覆盖了新药研发的整个流程，充分发挥了计算方法的高效率、低成本的优势。计算机辅助药物设计可以从大数据层面对中医药起效的分子机制和药效成分进行研究。分子对接技术是计算机辅助药物设计课程中的重要方法之一，可从已知受体结构出发，通过打分函数评估分子间作用力来进行相互作用的识别[12]。该方法主要应用于苗头化合物的虚拟筛选、受体-配体的相互作用机制等研究，故分子对接也常用于中药靶向活性成分的发现。但很多研究既没有发挥虚拟筛选的优势，也没有突出中医药的特色。因为对于中药或者复方来说，其成分数量的量级为数千或数万[13]，而目前分子对接虚拟筛选的规模已经达到数千万甚至亿级[14]，如何将分子对接方法与中医药研究融合，需要教师具备一定的中医背景或中医药研究心得。引入本课题组的科学研究成果“基于PD-L1/PD-1与HER2-PI3K通路研究健脾化瘀法恢复T细胞活性及抑制胃癌细胞增殖的作用机制”作为案例开展教学。归芪白术方为《普济方》中黄芪汤加味方，具有健脾化瘀功效，本课题组选择T细胞免疫检查点PD-L1以及肿瘤细胞人表皮生长因子受体-2(HER2）两个分别代表提高免疫力以及抑制肿瘤生长的靶点，对归芪白术方各药味的靶向成分进行分子对接研究，初步揭示了归芪白术方兼备促进免疫（靶向免疫检查点PD-L1调节免疫细胞功能）和抑制肿瘤（靶向HER2抑制肿瘤细胞增殖）的药效物质基础，以及该复方多点微调、协同增效的作用特点[15]。本案例的应用有助于学生理解如何运用分子对接方法服务于中医药的科学问题，体会运用现代科学语言揭示中医药治则治法、用药配伍规律科学内涵的研究方法。

3、重视实践

由于计算机辅助药物设计与众多学科交叉，导致内容复杂多样，且理论概念较为抽象，学生无法在较短学时内熟练掌握，尤其是对于计算化学、计算机科学和信息学等知识比较薄弱的中医药专业的学生，教师在讲授这门课程时将会变得异常艰难。因此，为了更好地让学生掌握理论知识及基本操作，笔者在讲授计算机辅助药物设计中的研究方法时，将其与中医药研究中的具体问题融合，借助大学生创新创业实践平台，构建“本-硕-博”一体化培养模式，形成了“医理融合，学科交叉”的综合性培养模式。例如，选择“中医方剂防治新型冠状病毒肺炎的物质基础与作用机制”为研究教学实践主题，利用化学生物信息学分析方法，包括分子对接、LC/MS、网络药理学、体外试验、分子动力学模拟、结合相互作用模式分析及药代动力学性质预测等，系统研究了化湿败毒方及其入血成分治疗急性肺损伤的调控机制[16]。

由于中医药院校学生尚未深入了解计算机辅助药物设计与中医药的关系，故在授课过程中，教师对示例文章的研究背景、方法和结果进行介绍，并将计算机辅助药物设计的基本技术讲授于学生。如利用商业计算软件Schrödinger进行分子对接的一般操作流程如图1所示。期望能通过实践教学，将课本所学习的中医药理论与计算机辅助药物设计方法结合，提高学生应用计算机辅助药物设计方法开展中医药研究课题的能力，培养学生的实践操作及思辨能力。尤为重要的是，培养学生采用计算机辅助药物设计解决尚未解释清楚的中医药作用机制的兴趣，更深层次地理解与解读中医药原理的科学内涵，为输出具备扎实中医药理论基础及熟练操作计算机辅助药物设计相关应用的应用型人才奠定基础。

图1 Schrödinger软件分子对接流程

4、效果评价

通过调查问卷对甘肃中医药大学开设计算机辅助药物设计课程的学生进行调查。调查内容包括在计算机辅助药物设计课程的授课中引入衷中参西、注重基础、重视实践对培养中医药多学科交叉复合型人才的帮助。调查结果发现，学生倾向于在计算机辅助药物设计授课中引入这些形式多样的教学方法，认为引入这些授课方式可以提高对中医药多学科交叉复合型人才的培养（图2）。

图2 计算机辅助药物设计课程教学改革的效果评价

5、结语

目前，生物医药的上下游领域对“医工融合”的复合型人才需求与日俱增。在中医药类专业引入计算机辅助药物设计课程，有助于中医药多学科交叉的复合型人才的培养。本课程在教学中践行中医药主体地位，以市场需求为依据，充分发挥中医院校的优势，合理规划教学内容，构建多学科交叉融合的教学体系，完善课程建设和能力培养，提供多元化学科交叉机会，鼓励学生跨足不同领域，获得了良好教学效果。今后应以提高中医药产业领域就业创业能力为突破口，进一步提升中医院校学生就业的综合竞争力，培养出具备综合背景、广泛知识和高效科研思维的中医药专业人才。

参考文献:

[1]付伟,叶德泳.计算机辅助药物设计导论[M]. 2版.北京:化学工业出版社,2017.

[2]葛立军,朱振洪,万海同.多学科交叉在中医药复合型人才培养模式中的应用探讨[J].中国当代医药,2010,17(4):5-7.

[5]仇伟欣.中医药学理论体系与现代科学相结合问题的研究[J].中国中医药信息杂志,2001,8(12):4-5.

[7]田盛.基于中药资源的计算机辅助药物分子设计[D].苏州:苏州大学,2014.

[8]周双艳,袁帅,张文英.大数据时代计算机辅助药物设计的教学思考[J].广州化工,2021,49(17):3.

[10]陈军,姚俊宏,王裔惟,等.基于药性表征思路的中药挥发油经皮外用“药辅兼济”研究模式[J].中国中药杂志,2022,47(8):1-7.

[11]邱璐,靳晓杰,张敏,等.基于计算机辅助药物设计方法探究敦煌消痹止痛酊治疗骨关节炎的物质基础[J].中国现代应用药学,2023,40(17):2329-2340.

[12]段爱霞,陈晶,刘宏德,等.分子对接方法的应用与发展[J].分析科学学报,2009,25(4):473-477.

[13]朱锐灵,沈悦,马飞鸿,等.分子对接技术在中药抗炎活性成分筛选和作用机制研究中的应用[J].中国药理学与毒理学杂志,2018,32(6):497-506.

基金资助:甘肃省教育科学“十四五”规划2022年度课题(GS[2022]GHB1732);

文章来源:靳晓杰.中医药院校计算机辅助药物设计课程改革与实践[J].中兽医医药杂志,2024,43(04):86-90.