随着人们生活水平的提高,我国人群的血脂水平也逐步升高,血脂异常患病率明显升高。血脂异常通常指血清中胆固醇和(或)三酰甘油(TG)水平升高,也泛指包括低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)血症在内的各种血脂异常。血脂异常的治疗包括健康饮食、规律运动、戒烟限酒和保持理想体质量,同时根据不同血脂异常的分类及治疗需要达到的目的,选择适当的调节血脂药[1]。现以6例血脂异常患者的药学监护为例,分析整理其药学监护切入点,探讨药学监护的内容和模式。

1、调脂治疗靶点的药学监护

血脂异常尤其是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平升高是导致动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)发生、发展的关键因素。临床研究结果发现,只要能使血清LDL-C水平降低,就可稳定、延缓或消退动脉粥样硬化病变,并能显著降低ASCVD的发生率、致残率和死亡率[2-5]。国内外血脂异常防治指南推荐以LDLC为首要干预靶点,而非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)可作为次要干预靶点[6-8]。经他汀类药物治疗后,如non-HDL-C仍不能达到目标值,可在他汀类药物基础上加用贝特类药物、高纯度鱼油制剂。对于严重高TG血症(空腹TG≥5.6mmol/L)患者,应首先考虑使用主要降低TG的药物(如贝特类药物、高纯度鱼油制剂)[6]。

案例:(1)某60岁男性患者,身高173cm,体质量75kg,肌酐62.1μmol/L,因“左眼视力降低”入院,入院诊断为“视神经炎”。既往有高血压病史5年余,予以厄贝沙坦分散片75mg,口服,1日1次;2型糖尿病史1个月余,予以重组甘精胰岛素注射液20IU,皮下注射,每晚1次,利格列汀片5mg,口服,每晚1次;高脂血症病史多年,予以非诺贝特胶囊200mg,口服,每晚1次。入院体格检查显示,总胆固醇4.92mmol/L,TG1.61mmol/L,HDL-C0.94mmol/L,LDL-C3.36mmol/L。临床药师分析,该患者为男性、60岁、糖尿病合并高血压病患者,TG在正常范围内,LDL-C不达标,需降低LDL-C水平为主,而医嘱予以降低TG水平的非诺贝特胶囊是不合理的,建议改为阿托伐他汀钙片20mg,口服,每晚1次,并监测血脂水平变化,医师采纳。4周后,药师随访,患者LDL-C1.82mmol/L,基本达标,肝功能正常,建议继续他汀类药物治疗并低脂饮食。(2)某53岁男性患者,身高172cm,体质量68kg,肌酐49μmol/L,因“脑梗死、糖尿病”入院。入院后,生化检查结果显示,总胆固醇5.21mmol/L,TG6.03mmol/L,HDL-C0.74mmol/L,LDL-C2.53mmol/L,目前应用阿托伐他汀钙片20mg,口服,每晚1次,调节血脂、稳定动脉粥样硬化斑块。临床药师分析,该患者患有脑梗死,给予阿托伐他汀钙片是合理的,但其TG水平为6.03mmol/L,对于TG≥5.7mmol/L者应立即予以降低TG水平的药物,非诺贝特与他汀类药物的相互作用少,安全性高,因此,建议加用非诺贝特胶囊200mg,口服,1日1次,同时监护血脂、肝功能及肌痛、乏力等,医师采纳。12d后,复查血脂水平的结果提示,TG2.77mmol/L,较前明显降低。

2、调脂达标值的药学监护

血脂异常的治疗,是根据胆固醇水平、有无动脉粥样硬化危险因素(如高血压病、糖尿病、肥胖、吸烟、长期饮酒、年龄及心脑血管病家族史)和有无动脉粥样硬化病(冠心病、脑血管病及周围血管病等)3个条件确定的。通过上述条件综合判断,评估发生患者发生ASCVD的危险程度,分为低危、中危、高危和极高危4个等级[6,9]。极高危:凡临床上诊断为ASCVD(包括急性冠脉综合征、稳定性冠心病、血运重建术后、缺血性心肌病、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作及外周动脉粥样硬化病等)的患者均属极高危人群;高危:LDL-C≥4.9mmol/L,或1.8mmol/L≤LDL-C<4.9mmol/L且年龄≥40岁的糖尿病患者,属于高危人群。危险等级不同,治疗目标亦不同,见表1。

表1　 不同ASCVD危险人群的LDL-C、non-HDL-C目标值(mmol/L)

案例:某60岁男性患者,身高172cm,体质量65kg,肌酐78.2μmol/L,诊断为“脑梗死、高脂血症和高同型半胱氨酸血症”。既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病史、冠状动脉搭桥术后6年,长期服用阿司匹林肠溶片、辛伐他汀片。入院生化检查结果提示,LDL-C4.72mmol/L,予以阿司匹林肠溶片100mg,口服,1日1次,联合硫酸氢氯吡格雷片75mg,口服,1日1次,抗血小板治疗;辛伐他汀片20mg,口服,每晚1次,调节血脂、改善循环等治疗。临床药师考虑,患者患有脑梗死,需使用他汀类药物调节血脂、稳定动脉粥样硬化斑块,将LDL-C水平控制在<1.8mmol/L;患者既往有冠状动脉粥样硬化性心脏病史、冠状动脉搭桥术后6年,长期服用辛伐他汀片20mg,但入院时总胆固醇6.39mmol/L,TG1.22mmol/L,HDL-C0.87mmol/L,LDL-C4.72mmol/L,LDL-C不达标,因此,建议停用辛伐他汀片,改为阿托伐他汀钙片20mg,同时低脂饮食,医师采纳。不同种类、不同剂量他汀类药物降低LDL-C的幅度见表2[10]。

表2　 不同种类、不同剂量他汀类药物降低LDL-C的幅度

3、调节血脂药选择的药学监护

临床上,可供选用的调节血脂药主要分为2大类。(1)主要降低胆固醇的药物,包括他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、普罗布考和胆酸螯合剂等。(2)主要降低TG的药物,包括:①贝特类药物,单独使用具有良好的安全性,是降低TG的首选药物,其中非诺贝特对他汀类药物的代谢和血药浓度没有明显影响,因此,在他汀类药物治疗基础上LDL-C达标的高TG血症患者,降低TG的药物首选非诺贝特,以期进一步降低心血管残留风险;②高纯度鱼油制剂;③烟酸及其衍生物,临床研究结果显示,烟酸类药物无心血管保护作用,已淡出欧美市场[11]。

案例:某64岁男性患者,身高173cm,体质量75kg,肌酐41μmol/L,因左眼玻璃体积血入院。既往有高血压病7年,高脂血症病史4年。入院生化检查结果提示,总胆固醇5.94mmol/L,TG0.84mmol/L,HDL-C1.56mmol/L,LDL-C4.14mmol/L,血尿酸460.8μmol/L,医嘱予以阿昔莫司胶囊0.25g,口服,1日3次,调节血脂治疗。临床药师考虑,患者LDL-C不达标,应首选他汀类药物,且烟酸类药物并无心血管获益;同时,患者有高尿酸血症,他汀类药物中阿托伐他汀钙片具有降低尿酸的作用[12]。结合以上因素,建议将阿昔莫司胶囊改为阿托伐他汀钙片20mg,口服,每晚1次,同时监护肝功能、肌酸激酶及血脂水平变化,医师采纳。

4、肾功能不全伴血脂异常患者的药学监护

尽管他汀类药物主要经过肝脏排泄,但慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)患者仍是他汀类药物引起不良反应的高危人群,特别是在肾功能进行性减退或CKD4—5期时,应避免大剂量应用他汀类药物,并根据肾功能分期选择合适的调节血脂药[13]。不同CKD分期他汀类药物的使用原则见表3。

表3　 不同CKD分期他汀类药物的使用原则

案例:某84岁女性患者,身高156cm,体质量63kg,冠状动脉支架术后11年,高脂血症病史11年,再发心悸喘憋2个月,于2018年12月6号入院。既往服用辛伐他汀片20mg,口服,每晚1次,入院时体质量62.5kg,血肌酐86.1μmol/L,LDL-C1.93mmol/L,总胆固醇4.31mmol/L,TG1.17mmol/L,HDL-C2.02mmol/L。患者高龄、冠状动脉支架术后11年,LDL-C1.93mmol/L,肌酐清除率42ml/min,目前使用辛伐他汀片(20mg,口服,每晚1次)总体合理;12月12日行心脏电生理检查+射频消融术;12月13日,血肌酐142.4μmol/L,肌酐清除率25.86ml/min;12月14日,血肌酐149.4μmol/L,肌酐清除率24.64ml/min。临床药师综合考虑,患者肾功能进行性减退,肌酐清除率<30ml/min;结合辛伐他汀药品说明书中要求对于肌酐清除率<30ml/min的患者应慎用该药,若确需使用,起始剂量应为1日5mg,并严密监测。因此,建议医师减少辛伐他汀片剂量或者改为阿托伐他汀钙片,并严密监护肌酸激酶、肌痛,医师采纳,将辛伐他汀片改为阿托伐他汀钙片20mg,口服,每晚1次。

5、药物相互作用的药学监护

血脂异常患者常合并多种疾病并联合多种药物治疗,因此,需注意药物之间的相互作用,规避潜在的不良反应。目前上市的他汀类药物中,洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要经肝药酶CYP3A4代谢,氟伐他汀主要经肝药酶CYP2C9代谢,普伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀基本不经肝药酶CYP系统代谢(瑞舒伐他汀约10%经肝药酶CYP2C9代谢);此外,匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀还是多种转运体如有机阴离子转运多肽1B1、P糖蛋白等的底物[14]。因此,需注意他汀类药物与相应代谢酶或转运体抑制剂联合应用时可能发生的潜在不良反应。

案例:某58岁男性患者,诊断为“冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症和高血压病”。医嘱予以辛伐他汀片40mg,口服,每晚1次,调节血脂质量;苯磺酸氨氯地平片10mg,口服,1日1次,抗高血压等治疗。临床药师考虑,氨氯地平会抑制肝药酶CYP3A4介导的辛伐他汀代谢,上述2药合用可增加肌病和横纹肌溶解的发生风险,两者合用时辛伐他汀的日剂量应≤20mg,故建议医师减少辛伐他汀片剂量或者更换为阿托伐他汀钙片或瑞舒伐他汀片,同时监护血脂水平变化,医师采纳。

综上所述,结合6例血脂异常患者的药学监护实例,在血脂异常规范治疗药物的监护点方面,临床药师需综合考虑患者的基本情况(ASCVD危险程度、肝肾功能及血脂水平等),药物的药效学、药动学特征,不良反应以及药物相互作用等方面,为医师提供恰当的用药建议,综合评价治疗方案的合理性,保证药物的安全、有效应用。

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