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血清缺氧诱导因子1α与IgA肾病肾间质病变及其预后关系的研究

2024-07-23 40 上传者：管理员

摘要：目的探讨血清缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)与原发性IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）肾间质病变及其预后的关系。方法回顾性分析宁夏回族自治区人民医院（宁夏医科大学附属自治区人民医院）2017年8月至2021年8月明确诊断为IgAN的142例患者临床资料，依据血清HIF-1α水平，以肾间质病变的严重程度分为两组，肾小管间质病变比例≤25%为肾间质病变轻组，>25%为肾间质病变重组。比较两组患者的指标差异，并将两组差异有统计学意义的指标进行多因素分析；将血清HIF-1α与肾病进展的危险因素指标进行相关分析。结果两组患者性别、24 h尿蛋白定量、体重指数、血清白蛋白、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油、高血压等资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；肾间质病变重组患者年龄[（44.45±9.65）岁比（38.36±11.09）岁]、血肌酐[（116.28±44.75）μmol/L比（84.82±42.06）μmol/L]、血尿酸[（389.03±104.57）μmol/L比（353.39±90.01）μmol/L]、血清HIF-1α[(213.53±68.86)pg/L比（141.13±60.61）pg/L]高于肾间质病变轻组（P<0.05），而血红蛋白[（124.11±28.24）g/L比（134.18±22.07）g/L]低于肾间质病变轻组（P<0.05）。多因素分析提示血清HIF-1α与年龄是肾间质病变的危险因素。血清HIF-1α与血肌酐呈正相关（r=0.465,P<0.05），与24 h尿蛋白定量呈正相关（r=-0.420,P<0.05），与血尿酸呈正相关（r=-0.217,P<0.05），与血红蛋白呈负相关（r=-0.284,P=0.003）。血清HIF-1α的受试者工作特征曲线分析提示曲线下面积为0.760(P<0.001)，血清HIF-1α诊断肾功能异常的临界点为201.50 pg/L，尤登指数为0.44。结论血清HIF-1α与IgAN肾间质病变相关，同时与IgAN进展的危险因素有相关性，临床上可以关注血清HIF-1α水平以判断IgAN的预后。

关键词：
IgAN
IgA肾病
终末期肾病
缺氧诱导因子1α
肾间质
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IgA肾病（IgA nephropathy,IgAN）是一种全球范围内高发的原发性肾小球肾炎，是中国常见的原发性肾炎，也是导致青年患者进入终末期肾病（endstage renal disease,ESRD）的首要原因[1-2]。20%～40%的患者在发病10年后发展为慢性肾衰竭，进入ESRD[3]。肾间质纤维化（renal interstitial fibrosis,RIF）是IgAN进展的重要标志，是肾脏疾病发展到ESRD的病理学基础，RIF程度是影响IgAN进展及预后的重要因素[4]。肾间质血供相对较少造成肾间质对缺血敏感，急性缺血缺氧会引起肾间质的炎症病变，继而肾间质会逐渐纤维化，因此RIF与组织长期缺血缺氧密切相关。缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor,HIF)1α是HIF-1的一个重要亚基，主要由氧浓度调节表达，是在细胞缺氧时发挥主要作用的转录因子，在维持线粒体功能、血管再生、红细胞生成及肿瘤生长等生理病理过程中发挥重要作用[5]。HIF-1α在肿瘤、炎症反应及缺血缺氧性疾病等多种疾病中都是研究的热点问题，例如HIF-1α可以使肿瘤细胞适应缺氧的环境而生长等。目前HIF-1α在肾脏病领域的研究主要集中在肾性贫血的治疗上，如罗沙司他等治疗肾性贫血的药物已经在临床上广泛应用[6]，而其他关于HIF-1α在慢性肾脏病的研究，主要集中在糖尿病肾脏疾病的缺血病变上[7-8]。同样的，IgAN中缺血缺氧也是病情进展的一个重要因素，尤其是IgAN的RIF病变严重程度可能与血清HIF-1α水平密切相关，而我们前期的研究发现血清HIF-1α是IgAN进展的重要危险因素[9]，因此，我们推测血清HIF-1α在IgAN肾间质病变中有着重要的作用，本研究旨在证实血清HIF-1α与IgAN进展及RIF的相关性，为IgAN的病情评估提供一定的理论依据。

1、对象与方法

一、研究对象

选取宁夏回族自治区人民医院（宁夏医科大学附属自治区人民医院）2017年8月至2021年8月经肾穿刺活检术明确诊断为IgAN的患者共142例。纳入标准：（1）肾活检诊断为IgAN，肾活检光镜、电镜及免疫荧光均符合诊断要求；（2）临床资料完整。排除标准：（1）其他原因引起长期缺氧性疾病的患者，如肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、感染等；（2）合并糖尿病的患者；（3）合并其他原发及继发性肾小球疾病或肾小管间质疾病的患者，如狼疮肾炎、过敏性紫癜性肾炎等；（4）肾活检前使用过糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗的患者；（5）肾活检前使用罗沙司他等HIF-脯氨酸羟化酶抑制剂类药物的患者。本研究已经通过宁夏回族自治区人民医院（宁夏医科大学附属自治区人民医院）伦理委员会审批（审批编号：2020-ky-124）。

二、研究方法

1.一般资料收集

临床资料包括：性别、年龄、体重指数（body mass index,BMI）、血常规、肝肾功能，24 h尿蛋白定量及高血压史等，其中血清及尿液的检验结果均由我院检验科完成（血、尿标本均在肾活检前3 d内采集）。

2.血清HIF-1α检测

肾活检前3 d内收集血标本，并将血标本在低速离心机中进行离心，离心10 min，离心半径10 cm，转速3000 r/min，取上清液进行-80℃超低温冰箱保存，病例收集后集中用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assays,ELISA）法检测上清液HIF-1α，血清HIF-1α的ELISA试剂盒规格为96 t，货号为JL11823-96T，来源于上海江莱生物有限公司。

3.分组

以IgAN的牛津分型中肾间质病变严重程度T进行评分，具体标准为T0肾小管间质病变比例≤25%,T1为>25%～50%,T2为>50%。其中T0患者104例，T1为33例，T2为5例，故分为肾间质病变轻组（肾小管间质病变比例≤25%,T0组）及肾间质病变重组（肾小管间质病变比例>25%,T1/T2组），比较两组患者各指标的差异。

4.危险因素分析及受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）绘制

将收集的临床资料（IgAN进展危险因素）与血清HIF-1α进行相关性分析，并绘制血清HIF-1α在肾功能异常的ROC图。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate,e GFR）应用CKD-EPI公式[10]。

三、统计学方法

统计学分析采用SPSS 20.0统计软件完成。符合正态分布的计量资料用表示，不符合正态分布的计量资料用M(Q1,Q3）表示。正态分布的计量资料单因素分析比较采用t检验，非正态分布的计量资料单因素比较采用Wilcoxon秩和检验，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验，以上单因素分析比较差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic回归分析。连续变量的相关性分析用Pearson线性相关分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

2、结果

一、两组患者一般资料的比较

本研究共纳入142例患者，其中男89例，女53例。患者的年龄、血红蛋白、血肌酐、血尿酸及血清HIF-1α水平两组间比较，差异有统计学意义（P<0.05）。（表1)

二、肾间质病变危险因素的多因素Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为自变量，以是否有严重的肾间质病变作为因变量，进行Logistic回归分析，提示年龄及血清HIF-1α均为肾间质病变的危险因素。（表2)

三、血清HIF-1α与IgAN进展危险因素的相关性分析

血清HIF-1α与血肌酐、24 h尿蛋白定量、血尿酸呈正相关，与血红蛋白呈负相关。（表3)

四、ROC曲线分析血清HIF-1α对肾功能异常的诊断价值

以血清HIF-1α为因变量，分析血清HIF-1α诊断IgAN患者肾功能异常[eGFR<60 mL·min-1·（1.73 m2）-1]的界值。结果提示曲线下面积为0.760,P<0.001，说明血清HIF-1α对肾功能异常有诊断意义。血清HIF-1α诊断肾功能异常的临界点为201.50 pg/L，尤登指数为0.44，敏感度为63%，特异度为82%。（图1)

表1 两组患者一般资料比较

注：BMI为体重指数；HIF-1α为缺氧诱导因子1α；数据形式除标注外，均为M(Q1,Q3）。

表2 肾间质病变危险因素的多因素Logistic回归分析

表3 血清HIF-1α与IgAN进展危险因素的相关性分析

3、讨论

IgAN是导致中国青年患者ESRD的首要原因，造成了沉重的经济负担及社会负担[1-2]。IgAN早期治疗主要是控制疾病的危险因素，现阶段公认的IgAN进展的临床危险因素包括蛋白尿、发病时的肾功能、血压控制情况和高尿酸血症等，同时肾小管间质纤维化与预后关系密切。我们此前的研究也发现以上危险因素与IgAN肾脏预后相关，而RIF与肾脏疾病进展关系密切[9]。

HIF-1α是人体组织在缺氧情况下产生的自适应因子，它通过调控靶基因来维持机体适应缺氧的状态，从而保护机体细胞的稳态[11]。但这一作用的过度激活，会使机体产生炎症因子，造成机体的损伤。过度激活的HIF-1α可以诱发肾脏组织的氧化应激反应，产生蛋白尿等[12]。而肾间质对缺氧最为敏感，长期的缺氧可引起肾间质性纤维化，造成肾功能不可逆的恶化，有研究报道，IgAN RIF引起局部HIF-1α升高[13]。在本研究中，以肾间质病变严重程度进行分组比较，提示年龄、血红蛋白、血肌酐、血尿酸及血清HIF-1α水平在两组间差异有统计学意义。在多因素分析中，年龄及血清HIF-1α水平为肾间质病变的危险因素。提示在IgAN中肾间质病变与其进展危险因素，如血肌酐、血尿酸等均有密切的联系，而24 h尿蛋白定量差异无统计学意义，是因为肾间质病变的严重程度不体现在24 h尿蛋白定量上，24 h尿蛋白定量水平主要提示了肾小球病变的严重程度。年龄在两组间差异有统计学意义说明在慢性肾脏病中，年龄增长增加了肾间质病变的风险。血清HIF-1α不论在单因素还是多因素分析中差异均有统计学意义，说明血清HIF-1α在IgAN慢性肾间质病变中起作用。肾间质血供相对肾小球少，对缺血缺氧更为敏感，血清HIF-1α表达明显增加，过度激活的HIF-1α可以造成一系列炎症因子的表达，如此前我们研究和报道的血管内皮生长因子等[14]，通过氧化应激等作用，均会造成机体损伤。

图1 ROC曲线分析血清HIF-1α对肾功能异常的诊断价值

IgAN的传统危险因素包括肾功能、蛋白尿、高血压及高尿酸血症等[9,15]。本研究提示血清HIF-1α水平与以上危险因素均有相关性，间接说明血清HIF-1α与IgAN的预后也相关。因为肾间质对缺氧更敏感，在缺血缺氧时，尤其在血红蛋白降低的情况下，HIF-1α的分泌更多，因此这种相关性可能是通过肾间质病变造成的。本研究中我们把血清HIF-1α对IgAN肾功能情况的预测价值进行分析，提示ROC曲线下面积较大，说明血清HIF-1α对肾功能损害的预测具有较高的特异度和敏感度。然而对这个指标的阈值的诊断效力还需要进一步的研究证实。

综上所述，本研究提示IgAN肾间质病变严重程度与血清HIF-1α及年龄密切相关。少数研究说明肾间质HIF-1α与RIF相关[13]，但罕有血清HIF-1α与之相关的研究，而本研究创新性地发现血清HIF-1α水平对RIF及肾功能恶化程度有一定的预测作用。因此，临床上应该重视IgAN的肾间质病变程度，同时关注血清HIF-1α水平并判断其对IgAN患者预后的影响。然而，本研究为单中心的横断面研究，血清HIF-1α与肾间质病变程度及IgAN肾功能恶化的因果关系并不能完全阐明，需要进一步进行前瞻性的研究加以证实。

参考文献:

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基金资助:宁夏自然科学基金项目(2020AAC03334)~~;

文章来源:李博,张延芳,张雪,等.血清缺氧诱导因子1α与IgA肾病肾间质病变及其预后关系的研究[J].临床肾脏病杂志,2024,24(07):567-571.