依据国际肾脏病学会(ISN)于2023年发布的《ISN全球肾脏病健康地图集》显示,全球肾脏病仍呈高发病率势态,且治疗成本高,严重威胁人类健康｡而炎症反应及肾脏纤维化是多种肾脏疾病进展的共同机制,既往研究表明白介素-33(interleukin-33,IL-33)/ST2通路激活在炎症性疾病(过敏性皮炎､哮喘､肺损伤､关节炎等)､脏器纤维化､心脑血管疾病､类风湿性关节炎､肝硬化等多种疾病中发挥重要作用,其可通过维持炎症和组织再生之间的平衡,促进组织损伤修复,发挥免疫调节作用[1-3]｡目前已有证据显示IL-33/ST2在肾脏疾病的发病过程中也起到重要作用,但现有研究报道相对较少,本文主要对其在常见肾脏疾病中的作用及机制作一总结｡

1、IL-33/ST2信号通路简述

IL-33是白介素-1(IL-1)的超家族成员之一,广泛表达于内皮细胞､上皮细胞､成纤维细胞以及树突状细胞和活化的巨噬细胞中[4-5]｡2003年首次在人体组织中观察到内源性IL-33的蛋白和mRNA,人类的IL-33基因位置在9号染色体短臂9p24.1区域[6],由其编码的蛋白相对分子质量约为30000,具有高度的致炎性｡2005年Schmitz等发现在人类高壁内皮静脉核因子(nuclearfactorfromhighendothelialvenules,NF-HEV)的羧基末端部分(氨基酸112-270)有类似于IL-1家族细胞因子的三维折叠结构,首次命名白细胞介素33[7]｡

IL-33的受体复合体是由白介素1受体样1(IL-1receptor-like-1,IL1RL1)基因编码的生长刺激表达基因2蛋白(growthstimulationexpressedgene2protein,ST2)特异性亚基和IL-1受体附属蛋白(IL-1receptoraccessoryprotein,IL-1RAcP)组｡ST2主要表达于小鼠和人类的肥大细胞及Th2淋巴细胞中[8],ST2蛋白发挥生物学功能的形式包括ST2L､ST2V､ST2LV和sST2,其中ST2L是跨膜受体,具有免疫调节功能,在T细胞介导的免疫性疾病中发挥重要作用｡sST2为分泌型可溶性形式,是IL-33的拮抗诱饵受体｡在正常状态下,IL-33作为机体“预警素”以前体形式稳固于细胞核中,当细胞坏死或组织损伤时,IL-33被大量释放,与其受体复合体结合发挥多种生物学效应[9]｡活化的IL-33将招募蛋白髓样分化因子88(myeloiddifferentiationprimaryresponsegene88,MyD88),通过IL-1受体相关蛋白激酶1(IL-1receptor-associatedkinase,IRAK1)､IRAK4､TNF受体相关因子6(TNFreceptor-associatedfactor6,TRAF6)等细胞因子,激活NF-κB､MAPK､JAK､ERK相关信号传导通路,从而发挥炎症级联反应(Fig.1)

2、IL-33/ST2信号通路在肾脏疾病中的作用机制

2.1IL-33/ST2信号通路与急性肾损伤急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)是住院患者中最常见且具有高死亡风险的危重症,研究表明,我国住院患者中AKI的发生率约为11.6%,在ICU患者中AKI的发生率高达18%~55%,而ICU中因脓毒症导致AKI的比例在50%以上[10-13]｡为了明确IL33是否促进AKI进展,Akcay等[14]以AKI小鼠模型为研究对象,结果显示,使用sST2中和IL-33活性能减轻AKI小鼠肾脏CD4+T淋巴细胞浸润,降低血肌酐水平,减轻急性肾小管坏死和细胞凋亡程度;相反,给予重组IL-33因子则加重AKI肾脏进展｡此外,在脂多糖诱导的急性肾小球损伤中亦观察到IL-33的高表达水平[15]｡由此可见,IL-33/ST2信号通路参与了AKI的病情进展,且IL-33及sST2的高表达与AKI病程进展密切相关,由此,抑制IL-33的过表达可能在AKI中具有治疗潜力｡

肾缺血再灌注损伤(ischemiareperfusioninjury,IRI)常见于肾移植､部分肾切除､建立体外循环的心脏手术中,是导致AKI的重要病因,其具体指肾脏缺血组织重新获得血供后,组织细胞代谢障碍,从而导致结构和功能受到破坏的一种病理生理现象｡肾IRI发病机制涉及氧化应激､炎症反应､Ca2+超载､细胞凋亡以及线粒体功能障碍等多种因素[16]｡其中炎症是肾IRI的一个突出特征,其特征性表现是白细胞浸润以及肾小管损伤｡有研究发现,在野生型小鼠中IL-33主要表达于肾间质,在IRI过程中主要通过微血管内皮细胞进行分泌释放[17],而与野生型小鼠相比,缺乏IL-33(IL33Gt/Gt)的小鼠早期肾小管细胞损伤和随后产生IFN-g/IL-17A的中性粒细胞的肾浸润减少,肾功能得到保护｡

2.2IL-33/ST2信号通路与梗阻性肾病梗阻性肾病是指各种原因引起尿路梗阻,尿液无法正常排泄至体外,梗阻上段压力增高,导致肾功能异常和肾实质损害｡有实验[18]研究了IL-33在单侧输尿管梗阻(unilateralureteralobstruction,UUO)诱导的梗阻性肾脏损伤中的表达,结果示UUO后第2天肾积水组尿液和血清中IL-33水平上调,UUO肾脏中表达ST2的免疫细胞数量增加,该研究体内实验部分证实IL-33或其受体ST2的缺乏减轻了UUO诱导的肾和肾盂连接处尿路上皮细胞的增生｡另一项实验[19]进行了UUO诱导的小鼠肾损伤模型,并使用RNA测序(RNAseq)分析了梗阻和对侧未梗阻肾脏之间的差异上调基因｡该研究的RNAseq数据发现IL-33及其受体ST2在UUO肾脏中上调,通过使用基因敲除技术,小鼠IL-33的缺失减少了UUO诱导的肾纤维化,表明梗阻性肾病中IL-33/ST2信号的上调可能会促进肾小管细胞损伤和肾间质纤维化｡因此,IL-33可作为检测梗阻性肾损伤的生物标志物,并且调节IL33/ST2信号传导可能是治疗梗阻性肾病的新靶点｡

2.3IL-33/ST2信号通路与糖尿病肾病糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)是糖尿病常见的微血管病变,也是目前临床上导致终末期肾病的主要原因之一,其主要的病理表现为肾小球硬化及肾间质纤维化｡DN发病机制复杂,在众多参与DN病程进展的细胞因子及信号通路中,炎症贯穿始终[20]｡而IL-33是一种炎症损伤的预警因子,与多种脏器的纤维化相关｡

朱子璇等[21]通过纳入肾活检诊断DN的21例病例,通过检测DN不同阶段肾脏组织､外周血及尿液中IL-33水平,从而评估DN疾病状态中肾脏内源性IL-33的表达变化,证实了IL-33参与了DN疾病的全程,在早期DN即可检测到IL-33在肾脏局部及尿液排泄的增多,且其升高早于肾功能损伤及肾脏病理改变的出现,由此提示其可能是DN进展的预警因子｡有研究[22]通过对DN患者和小鼠血尿样本生化检测,并采用分子生物学检测方法检测IL-33/ST2轴和内质网(endoplasmicreticulum,ER)应激相关信号分子的基因和蛋白质表达,证实DN患者和小鼠肾脏中的IL-33水平显著升高,双免疫荧光染色显示IL-33与CD31阳性内皮细胞共定位,通过IL-33抑制治疗减轻了DN小鼠的肾损伤｡在体外实验,则发现IL-33减轻了肾小球内皮细胞的ER应激和凋亡,而通过sST2治疗可显著逆转IL-33的作用｡该研究表明IL-33/ST2信号传导至少部分通过抑制ER应激和凋亡来减轻DN的肾损伤｡另一项临床研究[23]的数据表明,DN患者血清中IL-33的水平显著上调,给予二甲双胍治疗后,IL-33水平显著降低,证明二甲双胍可以通过降低血清IL-33水平缓解DN患者的症状｡基于以上研究,可以推测IL-33可能是DN的有效治疗靶点｡

2.4IL-33/ST2信号通路与IgA肾病IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)是目前世界范围内最常见的原发性肾小球肾炎,其临床症状多样,主要表现为镜下/肉眼血尿,伴有不同程度的蛋白尿､水肿､高血压和肾功能损害,20%~40%的患者在诊断该病后20年内进展为终末期肾病｡目前IgAN的发病机制尚不明确,现被广泛接受的是IgAN四重打击假说,目前关于IL-33/ST2轴是否参与IgAN发病机制的信息相对较少｡

有研究将74例IgAN患者与34例健康人进行对照,通过ELISA法检测血清中IL-33/ST2轴相关蛋白表达水平,结果发现IgAN患者与健康人IL-33浓度无明显差异,而在IgAN的各个阶段,sST2水平都显著升高,IgAN患者血清sST2与24h尿蛋白､血清磷和血清IgA水平呈正相关,由此提示,增加的sST2水平可能参与了IgAN的致病过程[24]｡另有一项临床研究利用L-493细胞因子抗体芯片分别对IgAN及正常肾组织(对照组)进行差异蛋白检测,结果显示IgAN患者肾组织中IL-33表达水平显著高于对照组,提示IL-33可能参与了IgAN发病机制,在介导组织纤维化中起促进作用[25]｡而通过对IgAN患者尿液中相关细胞因子的检测,可见IgAN进展组中IL-33水平明显升高,提示IL-33可能是IgAN病程发展中重要的炎症介质,与其病情进展存在相关性,是评估IgAN患者预后的潜在生物标志物[26]｡

2.5IL-33/ST2信号通路与狼疮性肾炎系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)是一种累及多系统的自身免疫性疾病,发病人群多见于育龄期女性,其发病机制复杂,在遗传､环境等多种因素影响下,机体免疫系统异常激活,产生大量自身免疫性抗体,激活补体系统,出现免疫复合物从而诱发机体炎症反应,出现靶器官损伤｡当免疫复合物沉积于肾小球毛细血管襻,会导致狼疮性肾炎(lupusnephritis,LN)的发生,约50%的SLE患者有肾损害的临床表现,其临床症状主要为血尿､蛋白尿､水肿､高血压和肾功能受损等[27]｡

有研究通过GEO芯片数据､单细胞数据和LN患者的临床样本证明,LN阶段存在细胞焦亡和IL33/ST2通路的异常激活｡通过进一步研究表明,在体内实验,可以通过下调血清和肾脏IL-33水平,抑制肾脏中的NLRP3炎性小体和IL-33/ST2轴;在体外实验,将NLRP3过表达或IL-33敲低的大鼠肾巨噬细胞与NRK-52E细胞共培养,证实巨噬细胞中的NLRP3激活能直接上调IL-33表达,进而介导IL-33/ST2/NF-κB通路促进LN肾小管上皮细胞炎症反应[28]｡在MRL/Lpr模型中,第14~20周的抗IL-33治疗可显著降低SLE死亡率并降低了血清抗ds-DNA水平和循环免疫复合物,而肾活检结果显示肾损伤减轻,表明肾小球肾炎评分降低､肾免疫复合物沉积减少和蛋白尿减少,这表明IL-33拮抗对LN具有保护作用[29]｡因此阻断IL33/ST2轴表达或抗IL-33治疗可能成为治疗LN新的有效靶点｡

2.6IL-33/ST2信号通路与移植肾移植肾是慢性肾衰竭患者透析治疗外最重要的肾替代方案,具有显著的疗效及较长的生存期,然而移植肾纤维化是肾移植术后常见且严重的并发症之一,严重影响移植肾的功能和存活率,甚至可能导致移植器官功能衰竭和死亡｡目前关于移植肾纤维化的机制非常复杂,包括免疫､缺血-再灌注损伤､感染､药物影响等,其中IL-33介导的炎症反应及纤维化具有重要作用｡

慢性同种异体移植功能障碍(chronicallograftdysfunction,CAD)是危及同种异体移植长期存活的主要因素｡CAD患者的IL-33明显高于同种异体移植功能稳定的接受者和正常对照组(健康志愿者)[30]｡研究人员通过ELISA检测了健康志愿者､稳定的肾移植者,急性期的肾移植者和患有CAD的肾移植者的血清IL-33水平,结果发现,IL-33水平在CAD肾移植者中显著上调｡进一步体外实验研究表明,IL-33可以呈剂量依赖性和时间依赖性的方式诱导肾小管上皮细胞间充质转化,并促进人肾小管上皮细胞的运动和迁移能力[31]｡而缺乏IL-33的小鼠则出现肾功能保护和早期肾小管细胞损伤减轻的作用,这种保护作用与自然杀伤细胞,髓样树突状细胞和不变的自然杀伤T细胞的募集减少有关｡Liu等[32]的研究发现,IL-33的基因多态性rs10975519与移植肾纤维化发展相关｡IL-33可以调节骨髓成纤维细胞积聚､炎症细胞浸润以及细胞因子和趋化因子的表达,从而影响移植肾纤维化的形成[33]｡由此可见,抗IL-33治疗对CAD肾移植者具有一定程度的治疗意义,这为临床患有CAD的肾移植者治疗提供了新的思路与方法｡

3、小结与展望

IL-33及其受体ST2在调节固有免疫和适应性免疫反应中均发挥重要作用｡IL-33作为机体炎症的“预警因子”,能通过改变细胞因子前体和增加Th2细胞､Treg细胞和髓源性抑制细胞的增殖,与肾脏疾病中的炎症反应及免疫耐受密切相关｡因此通过IL-33生物活性的调节及阻断IL-33/ST2轴的过度表达可能被用作临床治疗肾脏疾病新的靶标｡

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基金资助:河北省中医药管理局科研计划项目(2022408);

文章来源:王倩,梁昌昌,沈士朋,等.IL-33/ST2信号通路在肾脏疾病中作用机制的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2025,30(08):1122-1126.