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远端缺血预适应在脑卒中的研究进展

2020-11-09 499 上传者：管理员

关键词：
一氧化氮
组织型纤溶酶原激活物
缺氧缺血
脑卒中
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脑卒中是全球第二大死亡原因,也是造成残疾的主要原因,给患者家庭及社会带来巨大的负担[1]。远端缺血预适应能通过提高机体对缺血缺氧的耐受性,促进脑卒中后神经功能恢复,改善肢体功能障碍,进而提高患者的生活自理能力。近年来许多学者致力于RIPC的研究,我们将对近年来RIPC的发展概况、脑保护机制以及应用现状进行综述,以期为RIPC的临床应用提供参考。

1、RIPC的发展概况

RIPC指预先对组织或器官施以短暂的轻度的非致命性缺血再灌注处理,诱导缺血耐受,激发机体的内源性保护机制,以减少随后严重或致死性的缺血对非缺血器官或组织的损伤[2]。RIPC由Murry研究团队1986年首次提出,因直接在缺血器官进行缺血处理存在一定的风险而限制了临床应用[3]。在左回旋支的短暂缺血会诱导心脏免受随后持续的左前降支阻塞的影响,这是在同一器官不同区域产生缺血预适应现象[4]。有研究在肠系膜动脉或肾动脉的短暂闭塞为心脏提供了保护作用,进一步证实了RIPC的存在[5]。

2、RIPC脑保护机制

RIPC的脑保护机制尚不清楚,目前公认的可能机制包括神经、体液和免疫3条途径,大部分证据来自对心脏预适应的研究,部分数据来源于缺血性脑卒中。

2.1神经相关机制

对心肌缺血再灌注损伤模型的大鼠行全膈下迷走神经切断和单独切断分支(肝、腹腔或胃前迷走神经),切断后15min分别给予3个循环的RIPC(阻断股动脉15min,再灌注10min),结果切断全膈下迷走神经、胃前支、胃后支或仅切断胃后支后RIPC对心肌的保护作用消失,提示RIPC保护作用依赖于完整的神经介入[6]。Pickard等[7]对心肌梗死的大鼠肢体实施RIPC(RIPC组)及假手术组(sham组),RIPC后切断双侧颈迷走神经(切断神经组)及仅分离未切断迷走神经(未断神经组),抽取静脉血制备透析液并灌入心肌梗死的幼鼠心脏;另一组心肌梗死大鼠行RIPC或假手术RIPC后,注射神经节阻滞剂六甲溴铵(神经节阻滞剂组),同上制备透析液并灌入心肌梗死的幼鼠心脏,结果显示,RIPC后未断神经组收集的透析液使幼鼠的心肌梗死面积显著减少,切断神经组及神经节阻滞剂组透析液的RIPC保护作用消失。因此,可推断RIPC的保护作用可能是通过神经途径介导的。

2.2体液途径

RIPC保护机制可能涉及到体液循环介质,这些介质将保护信号从周围组织或器官传送到靶器官,可以通过血浆转移到不同个体之间,甚至跨物种转移,有研究对猪行冠状动脉闭塞后20min,后肢进行4个循环的RIPC(缺血5min,灌注5min),诱导心肌再灌注10min后,取动脉血,分离出血浆,将猪的RIPC血浆注入体外的心肌梗死大鼠心脏,结果表明,与注入sham组血浆比较,注入RIPC组血浆后大鼠心肌梗死面积显著减小,提示RIPC后血液循环中可能存在心脏保护的体液因子[8]。另外,对50例健康成年人进行4个周期的RIPC干预(袖带充气5min,放气5min),分别在干预前、后1h采集静脉血,检测动态脑自动调节(DCA)、神经保护因子、炎性相关生物标志物,结果显示,DCA在RIPC后6h显著升高,2种神经保护因子(胶质细胞源性神经营养因子和血管内皮生长因子A)和4种炎性相关生物标志物(转化生长因子β1、白血病抑制因子、基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制因子1)均显著升高,单核细胞趋化蛋白1显著降低,提示增加的DCA和改变的血液生物标志物可能共同参与了RIPC对脑血管的有益调节[9]。目前认为体液因子还包括一氧化氮、激肽酶、腺苷等[10]。

在RIPC的研究中,利用药物模拟预适应的神经保护作用称为药物预适应,一些内源性药物包括腺苷、一氧化氮等已被证明可模拟RIPC的细胞保护作用。此外,钙、钾通道调节剂(维拉帕米或氨氯地平、尼可地尔)、非黄酮类多酚化合物白藜芦醇、某些麻醉药如异氟醚以及高钾预处理都可以减少梗死面积,达到类似RIPC的效果,因此,在临床上将其应用于抵抗脑缺血损伤将有广阔的前景及价值[10,11,12]。

2.3免疫因素

有研究在诱导大脑中动脉栓塞大鼠模型之前3d,进行每天4个循环的RIPC(缺血5min,再灌注5min),行大脑中动脉栓塞后24h,检测脑组织的蛋白表达,结果表明,RIPC组与Notch蛋白和NF-κB信号通路激活相关的蛋白因子表达明显上调,提示RIPC在脑卒中后神经保护作用可通过激活Notch和NF-κB信号通路实现[13]。另外,为验证RIPC对合并其他疾病的脑卒中动物是否具有同样效果,有研究对合并2型糖尿病的脑卒中大鼠,在脑缺血前24h行RIPC再灌注后,立即进行远端缺血后适应,48h后,取静脉血及缺血的脑组织进行细胞学分析及蛋白表达测定,结果显示,RIPC显著减少了CD4和CD8T细胞的浸润,并增加了B细胞向缺血脑组织的浸润,上调外周血中的CD4和CD8T细胞水平,抑制大脑和血液中的白细胞介素6水平,二者均显著增加了磷酸化激活的细胞外信号调节激酶,提示RIPC是通过调节外周血和局部缺血脑组织的细胞外信号调节激酶活性和炎性反应来调节2型糖尿病小鼠[14]。因此,免疫反应可能是RIPC的神经保护机制之一。RIPC的机制可能涉及神经通路、体液通路、免疫通路以及多种通路的联合作用,甚至某些未知机制,未来需要更多的探索。

3、RIPC在脑卒中患者的应用现状

3.1RIPC的实施部位

在临床应用中,肢体被认为是进行RIPC最方便可行的方法,最常用的实施方式是对上臂或下肢进行缺血处理,为远处的靶器官提供缺血保护,操作方法是应用血压计或预适应训练仪袖带充气和放气以诱导肢体的缺血和再灌注[15,16,17]。

3.2RIPC的治疗方法

确定治疗周期是获得治疗效果的前提,有研究结果显示,针对颅内血管疾病,治疗周期分别有180d、360d,急性缺血性脑卒中的治疗周期有4个循环、2d、7d[17,18,19]。RIPC在出血性脑卒中的应用,鉴于患者病情较其他类型脑卒中严重,大多数研究的治疗周期相对较短,分别有5次、7d[16,20]。

在治疗持续时间及充气压力值的设置方面,既要保证治疗效果,也要考虑患者的耐受性及安全。治疗持续时间大部分研究是袖带充气缺血5min,放松再灌注时间5min,每次治疗数量为4～5个循环,袖带充气压力设置大部分选择180～200mmHg(1mmHg=0.133kPa),有部分研究是根据患者收缩压基础上增加20～30mmHg,治疗频次大部分是2次/d,少部分选择1次/d[17,19,21]。由此可见,在RIPC的开始时期、缺血再灌注周期的最佳持续时间、治疗周期、频次、充气压力值等方面尚没有统一的标准,今后研究可致力于RIPC干预治疗方案统一标准的研究。

3.3RIPC的应用效果

3.3.1RIPC在缺血性脑卒中患者中的应用效果

对急性脑梗死患者在发病24h内实施4个循环的RIPC(收缩5min,放气5min),结果显示,患者对RIPC的耐受性良好,未发生相关不良事件,美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分在干预后90d时显著下降。因此,RIPC应用于急性脑卒中患者的耐受性好,能促进神经功能改善[19]。为探索RIPC对溶栓患者的安全性,Che等[18]对经重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗后的急性脑梗死患者,在rt-PA溶栓后2h进行7d的RIPC治疗,结果患者的耐受性良好,对生命体征(血压和心率)无影响,RIPC后30d的NIHSS评分显著降低,RIPC对经rt-PA溶栓治疗的急性脑梗死患者可能是安全有效的,未来需要更多研究进一步证实其安全性和有效性。

对急性大血管闭塞需进行血管内治疗的急性脑梗死患者,在血管内治疗前进行4个循环的RIPC,血管再通后立即继续实施RIPC并持续7d,1次/d,结果在RIPC期间未发生与RIPC相关的不良事件,且颅内压、颅内灌注压及生命体征(心率、血压)均无明显变化[17]。另有研究将颈内动脉严重狭窄(>70%)的患者随机分为RIPC组、sham组和对照组,在颈动脉支架置入术前2周,RIPC组及sham组均接受2次/d的RIPC治疗,颈动脉支架置入术后无严重RIPC相关的不良事件发生,RIPC组MRI上新的病变发生率显著低于sham组(15.87%vs36.51%),RIPC组病灶体积显著小于对照组和sham组[22]。可见,应用RIPC对血管内治疗的患者是安全可行的,能够减少颈动脉支架置入患者术后新发脑梗死的发生率。

Zhou等[15]对58例平均年龄80岁以上的颅内动脉粥样硬化性狭窄患者进行2次/d的RIPC治疗,每次4个循环,持续应用300d,结果显示,RIPC显著降低Fazekas和Scheltens评分,简易智能状态检查量表和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)总分显著增高,提示RIPC可能成为预防脑白质病变进展和改善颅内动脉粥样硬化性狭窄诱发的慢性脑缺血高龄患者认知损害一种辅助措施。为评估RIPC对脑卒中后认知障碍的效果,有研究对缺血性脑卒中患者进行每天5个循环的RIPC干预,分别在入院及干预6个月时,做神经心理评估,结果显示,RIPC组MoCA评分尤其是视觉空间、执行功能与注意领域得分显著高于对照组,因此,RIPC能改善脑卒中后的认知功能,可以作为一种预防及改善脑卒中后认知障碍的潜在手段[23]。以上研究表明,RIPC能限制脑白质病变进展并能预防或延缓脑卒中后认知障碍,而脑白质病变对帕金森病认知损害影响明显[24]。因此,未来可将RIPC应用于帕金森病伴发脑白质病变的患者以延缓其认知减退。

3.3.2RIPC在出血性脑卒中患者的应用效果

RIPC应用于出血性脑卒中的研究有限,起步较晚,有待进一步探索,Xu等[16]对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者在7d内随机进行5次RIPC,每次5个循环(充气5min,放气5min),干预前后检测凝血功能及脑血流量变化,结果显示,RIPC干预前后凝血功能及经颅多普勒超声评价脑血流量在正常参考值范围内,均无统计学差异,复查头颅CT或MRI评价未发现新发梗死灶,该研究初步证实RIPC对动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者凝血功能和脑血流量的安全性,有效性有待进一步验证。对选择性血管内治疗未破裂颅内动脉瘤患者在术前5h施以3个循环的RIPC,术后48h内,监测RIPC相关不良事件及术后缺血性脑损伤情况,结果表明,术后没有发生与RIPC相关的严重不良反应,且MRI显示术区没有较大的缺血性损害,因此,在接受血管内治疗颅内动脉瘤修复术前使用RIPC具有良好的耐受性、安全性和临床可行性,但需要进一步研究以评估RIPC的治疗效果[20]。

4、小结

关于RIPC基础和临床研究,现有数据有限,且大部分文献致力于缺血性脑卒中的研究,对出血性脑卒中的研究有限,目前RIPC应用于蛛网膜下腔出血患者的安全性及有效性得到了初步证实,但是,缺乏对另一出血性脑卒中的研究,未来可以深入进行相关研究,RIPC的开始时机、应用周期、频次、充气压力值等方面尚无明确标准,需进一步研究确定和证实;目前对药物预适应的研究有限,探索挖掘更多的药物达到或促进RIPC的效果有着广阔的前景,是未来临床及基础研究的方向。

参考文献：

[24]张美美,陈慧敏,刘亘梁,等.脑白质高信号对帕金森病运动症状和认知损害的影响[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(1):47-51.

王显林,杨柳,陈相应,邓仁丽.远端缺血预适应在脑卒中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2020,22(11):1224-1226.