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丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中的临床观察

2021-02-05 274 上传者：管理员

摘要：目的：观察丁苯酞软胶囊联合尼莫地平治疗轻度血管性认知功能障碍的临床观察。方法：选择首次发病的急性缺血性脑卒中患者88例,随机分为治疗组48例,对照组40例。对照组在标准化治疗基础上加用尼莫地平,治疗组在标准化治疗基础上联合尼莫地平片和丁苯酞软胶囊。神经心理学评估采用北京版蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易智能状态检查量表(MMSE)及日常生活活动能力量表(ADL),分别在基线、治疗后1、3个月进行。在基线时完善血液学及头颅MRI检查,1、3个月时再次完善血液学检查,以评估安全性。结果：治疗组治疗3个月MMSE和MoCA评分改善情况明显优于对照组[(4.17±0.61)分vs(2.31±0.72)分,P=0.021;(3.23±0.71)分vs(1.24±0.93)分,P=0.029]。治疗组治疗3个月视空间与执行能力、命名、注意力及延迟记忆评分明显优于对照组(P<0.05)。治疗组治疗3个月视空间与执行能力、注意力及延迟记忆评分明显优于治疗前(P<0.05)。对照组治疗3个月注意力评分明显优于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。结论：丁苯酞软胶囊联合尼莫地平可显著改善急性缺血性脑卒中后轻度血管性认知功能障碍。

关键词：
卒中
尼莫地平
痴呆
血管性
认知功能障碍
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轻度血管性认知功能障碍是指由脑血管病的危险因素、显性脑血管病以及非显性脑血管病引起的轻度认知障碍综合征,其复杂的日常生活能力轻微受损,但未能达到痴呆的诊断标准。因此,它是正常认知逐渐走向痴呆的过渡阶段[1]。随着全球的老龄化,VaMCI非常常见。据加拿大健康和老年研究报道,65～84岁VaMCI患病率为2.6%,而我国脑卒中后认知障碍发生率已高达80.9%,其中非痴呆为48.91%[2]。研究发现,VaMCI进展为血管性痴呆年发生率为10%,5年后痴呆发生率为46%,病死率为52%[3]。VaMCI是目前惟一可以预防的痴呆类型,痴呆的防治重点应前移到轻度认知障碍的早期阶段。因此,本研究通过对急性缺血性脑卒中后VaMCI患者联合使用丁苯酞软胶囊和尼莫地平,并监测血液学指标及神经心理学评估,探讨丁苯酞软胶囊联合尼莫地平对认知功能的影响,并评估其临床疗效、安全性及不良反应。

1、资料与方法

1.1研究对象

本研究为随机、双盲、阳性药物平行对照的临床研究。选择2016年6月～2018年6月台州市第一人民医院神经内科首次发病的急性缺血性脑卒中合并VaMCI患者93例。采用信封法随机及分配隐藏分为治疗组50例和对照组43例。治疗后3个月治疗组共完成48例(失访2例),对照组共完成40例(失访3例),失访率5.4%。最终共入选88例,其中男性47例,女性41例,年龄60～80(71.85±6.72)岁。入选标准:(1)识汉字;(2)发病7d内急性缺血性脑卒中患者,头颅MRI弥散加权成像为高信号;(3)27分>简易智能状态检查量表(MMSE)评分≥20分(小学)或27分>MMSE评分≥24分(中学及以上);(4)日常生活活动能力量表(ADL)评分正常或轻度受损(总分>60分);(5)患者本人或知情者主诉患者记忆力下降;(6)本人知情同意。排除标准:(1)明确病因引起的颅内疾病,包括感染、脑外伤、中毒、中枢神经系统脱髓鞘疾病等;(2)既往有认知功能障碍;(3)合并严重心、肝、肺、肾功能障碍;(4)因交流障碍而影响认知功能的评价,如言语、视力及听力障碍等;(5)已知对芹菜过敏及对丁苯酞药物过敏者;(6)多部位脑梗死患者。2组年龄、女性、教育程度、既往史、甲状腺功能、美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)、MMSE、ADL及北京版蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分和脑梗死部位比较,具有可比性(表1)。

表12组一般临床资料比较

1.2方法

2组参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》标准,常规给予抗血小板聚集、调脂、降糖、控制血压等脑血管病危险因素的药物治疗。对照组在标准化治疗基础上加用尼莫地平(尼膜同,拜耳公司),每次30mg,3次/d,连续90d;治疗组在标准化治疗基础上联合尼莫地平片和丁苯酞软胶囊(恩必普,石药集团恩必普药业有限公司),每次0.2g,3次/d,连续90d。

1.3实验室检查

入选患者基线时均行血液学检查,包括血常规、凝血功能、肝肾功能、血脂、血糖、维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸、高敏促甲状腺激素、游离三碘甲状腺原氨酸、游离甲状腺素、梅毒螺旋体、人体免疫缺陷病毒抗体,尿、便常规及心电图检查,治疗后1、3个月复查血、尿、便常规,肝肾功能。

1.4影像学检查

采用西门子1.5T磁共振扫描仪行头颅MRI检查,完善T1、T2、液体衰减反转恢复、磁敏感加权成像及弥散加权成像序列,将弥散加权成像阳性病灶定义为急性脑梗死。根据弥散加权成像序列结果,记录脑梗死部位,分为皮质梗死(额、颞、顶、枕叶)、皮质下关键部位梗死(丘脑、基底节、胼胝体)和皮质下非关键部位梗死(小脑、脑干)。

1.5各量表测定及疗效评定

由受过培训的医师采用标准指导语,用统一问卷,单独对患者进行MMSE、MoCA及ADL评分的评估,分别在基线、治疗后1、3个月进行。MMSE评分最高30分,27～30分为正常,<27分为认知功能障碍;MoCA评分最高30分,≥26分为正常,<26分为认知功能障碍,如果受教育年限≤12年则加1分。ADL评分满分100分,<20分为极严重功能缺陷,生活完全需要依赖;20～40分为生活需要很大帮助;41～60分为生活需要帮助;>60分为生活基本自理。

1.6安全性评估

安全性评估包括身体检查,生命体征,心电图,实验室检查(血液学检查,尿便常规)。在基线和治疗后1、3个月评估。

1.7统计学方法

采用SPSS18.0统计软件,正态分布的计量资料以x¯±s表示,2组间比较采用独立样本t检验,计数资料以百分率表示,采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.12组治疗后MMSE和MoCA及ADL评分改善情况比较

2组治疗1、3个月ADL评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗1个月MMSE和MoCA评分改善情况与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组治疗3个月MMSE和MoCA评分改善情况明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05,表2)。

表22组治疗后MMSE和MoCA及ADL评分改善情况比较

2.22组基线和治疗3个月MoCA各项评分比较

治疗组治疗3个月视空间与执行能力、命名、注意力及延迟记忆评分明显优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组治疗3个月视空间与执行能力、注意力及延迟记忆评分明显优于治疗前,差异有统计学意义(P<0.05)。对照组治疗3个月注意力评分明显优于治疗前(P<0.05,表3)。

表32组基线和治疗3个月MoCA各项评分比较

2.32组不良反应比较

治疗期间,出现肝功能异常3例(3.4%),治疗组2例,对照组1例;胃肠道反应4例(4.5%),治疗组2例,对照组2例;头晕1例(1.1%)为治疗组,治疗组与对照组不良反应发生率比较,无统计学差异(10.4%vs7.5%,P>0.05)。

3、讨论

本研究发现,丁苯酞软胶囊联合尼莫地平可显著改善急性缺血性脑卒中后VaMCI,尤其在改善视空间与执行能力、命名、注意力及延迟记忆方面。众所周知,VaMCI是脑卒中后认知功能最常见的表现,是痴呆防治的关键靶点,早诊断早治疗能改善患者的认知功能,减少患者、家庭及社会的负担。因急性缺血性脑卒中后患者从轻度认知功能障碍发展至痴呆的风险明显增加,所以美国心脏学会/美国卒中学会的成人卒中康复指南推荐,对所有脑卒中患者出院前均应筛查认知状态。我国的《中国卒中后认知障碍防治研究专家共识》也做了此类推荐[4]。因此,本研究选择急性缺血性脑卒中后VaMCI患者为目标人群,发现缺血性脑卒中合并VaMCI患者脑梗死部位多位于皮质及皮质下关键部位梗死。

有研究证实,尼莫地平能够改善轻度认知功能障碍患者记忆和注意功能。荟萃分析进一步证实,尼莫地平能够有效改善血管性、老年性及混合性痴呆患者的认知功能损害[5]。因此本研究在伦理学基础上采用尼莫地平为对照组。

丁苯酞是我国自行研制生产的化学合成一类新药。动物实验提示,丁苯酞可加快微循环的血流速度,改善脑微循环;保护线粒体功能,改善全脑缺血后脑的能量代谢;保护缺血引起的神经细胞损伤;缩小局灶性脑缺血后的脑梗死面积[6,7,8]。Zhang等[9]研究显示,丁苯酞和地塞米松联合高压氧治疗可显著改善一氧化碳中毒患者的认知和运动功能。2014年丁苯酞注射液的Ⅲ期临床试验显示,其治疗急性脑梗死有效安全。在血管性认知功能障碍方面,多项研究显示其确切的疗效及安全性[10]。目前,血管性痴呆诊断标准要求必须有显著的记忆力减退,但许多轻中度血管性认知功能障碍患者仅信息处理速度、执行功能等出现明显损害。Jia等[11]研究认为,丁苯酞软胶囊治疗6个月能有效改善VaMCI患者认知和全身功能,且安全性良好。有研究认为,丁苯酞软胶囊可以改善VaMCI患者执行功能,尤其是连线、数字广度顺背倒背测试方面。王凌飞等[12]也验证了VaMCI患者服用丁苯酞后其视空间与执行能力、注意力、语言和定向力较对照组明显改善。本研究采用临床简便易行、信度及效度较高的量表进行筛选患者及评估疗效。在治疗3个月主要终点事件分析显示,2组均能改善认知功能障碍,而治疗组治疗3个月视空间与执行能力、命名、注意力及延迟记忆评分改善情况明显优于对照组,此结果与以上试验结果相同。丁苯酞在改善患者视空间与执行能力、命名、注意力及延迟记忆方面有优越性。认知功能障碍患者MoCA评分在脑卒中发生后6个月较2个月有所提高,且患病率降低,其可能与血管再通、再灌注及脑的可塑性有关[13]。本研究虽未随访到6个月,但我们同样发现,2组治疗1个月MMSE及Moca评分无明显差异,3个月差异有统计学意义,分析可能与丁苯酞软胶囊治疗周期及疾病本身修复时间相关。2组ADL评分无明显差异,考虑与2组纳入患者基线NIHSS评分相对较低,ADL评分相对较高相关,提示其生活自理能力尚可。

治疗期间主要的不良反应为肝功能异常及胃肠道反应,且2组无显著差异,均经口服护肝及护胃药物治疗后好转。本研究缺陷在于纳入的样本量较少,为单中心研究,尚需延长随访周期观察VaMCI患者的转归;其次我们未进一步分析脑白质病变对认知功能的影响。

综上所述,本研究认为急性缺血性脑卒中合并VaMCI患者,应用丁苯酞软胶囊联合尼莫地平可以改善认知,提高生活质量,且安全性较高。

参考文献：

[1]中国痴呆与认知障碍诊治指南写作组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.2018中国痴呆与认知障碍诊治指南(五):轻度认知障碍的诊断与治疗[J].中华医学杂志,2018,98(17):1294-1301.

[3]田金洲,解恒革,秦斌,等.中国血管性轻度认知损害诊断指南[J].中华内科杂志,2016,55(3):249-256.

[4]中国卒中学会卒中后认知障碍研究圆桌会议专家组.中国卒中后认知障碍防治研究专家共识[J].中国卒中杂志,2020,15(2):158-166.

陶晓晓,彭飞飞,黄阳萍,陈捷,王俊,王新量,王志敏,胡美铃.丁苯酞治疗急性缺血性脑卒中后轻度血管性认知功能障碍的临床观察[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(02):144-147.