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血清C1q肿瘤坏死因子相关蛋白与超急性期缺血性脑卒中的相关性研究

2021-11-05 130 上传者：管理员

摘要：目的探讨C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)1及CTRP3与超急性期缺血性脑卒中(IS)的相关性。方法纳入解放军西部战区总医院神经内科诊治的老年超急性期IS患者100例为观察组,选取同期非脑卒中老年患者74例为对照组。采用ELISA检测血清CTRP1及CTRP3水平,采用ROC曲线及DeLong’s检验评估各联合诊断模型的诊断价值。结果观察组血清CTRP1及CTRP3水平明显高于对照组(P<0.01)。CTRP1及CTRP3为超急性期IS发生的独立危险因素(95%CI:1.104～1.413,P=0.000;95%CI:1.010～1.025,P=0.000)。血清CTRP1诊断超急性期IS发生的ROC曲线下面积(AUC)为0.699,血清CTRP3的AUC为0.749。结论血清CTRP1及CTRP3水平升高与超急性期IS发生风险增加有关,二者联合检测可提高超急性期IS的诊断。

关键词：
C反应蛋白质
心房颤动
有效治疗方式
脂肪因子类
脑卒中
高血压
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缺血性脑卒中(IS)是继缺血性心脏病后全球第二大死因，也是当前我国人群第一位死因[1]。目前，静脉溶栓和血管内治疗是超急性期IS主要的有效治疗方式，并且4.5 h与6 h分别为IS患者采取静脉溶栓及机械取栓的重要时间节点[2]。虽然多模态神经影像技术的发展显著促进了超急性期IS的诊断，但仍存在诸多不足，如价格昂贵、耗时长等。C1q肿瘤坏死因子相关蛋白(CTRP)1与CTRP3是新近发现的脂肪因子。CTRP1及CTRP3与炎性调控、能量代谢调节、内皮功能障碍、血小板聚集、血管病理性重构以及动脉粥样硬化关系密切[3,4,5,6,7,8]。因此，本研究旨在探讨血清CTRP1及CTRP3在超急性期IS患者中的表达水平及诊断价值。

1、资料与方法

1.1研究对象

连续纳入2019年7月～2020年7月于解放军西部战区总医院神经内科住院诊治的超急性期IS老年患者100例为观察组，男性51例，女性49例，年龄60～89(72.18±6.22)岁，TOAST分型大动脉粥样硬化型(LAA)31例，心源性栓塞型(CE)34例，小动脉闭塞型(SAA)23例，其他原因型12例，包括其他明确病因型(SOE)4例及不明原因型(SUE)8例；根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估病情严重程度：轻型48例(NIHSS评分<7分),中型29例(NIHSS评分7～14分)及重型23例(NIHSS评分≥15分)。纳入标准：(1)首次发病且发病6 h内入院；(2)患者及家属知情同意[3,9]。排除标准：(1)脑出血(IS后继发性出血则入选观察组)、脑外伤及其他原因缺血性脑病；(2)近期发生的急性心肌梗死、心绞痛，严重的心、肝、肾功能不全及代谢性疾病，严重感染及恶性肿瘤等；(3)患者或家属拒绝签署知情同意书。IS的诊断符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》诊断标准，并经CT或MRI检查证实[10]。选取同期西部战区总医院老年非脑卒中患者74例为对照组，男性33例，女性41例，年龄61～83(70.77±5.70)岁。纳入标准：既往无脑卒中病史，头颅影像学检查证实无脑卒中病灶或明显脑缺血。本研究获得解放军西部战区总医院伦理委员会批准(2019ky72),所有受试者均签署知情同意书。

1.2基本临床资料采集

收集人口学特征：入院时年龄、性别、体质量指数(BMI);脑血管危险因素：高血压、糖尿病等；神经功能评估资料：入院初次评估的NIHSS评分；实验室指标：空腹血糖、C反应蛋白(CRP)、血脂、同型半胱氨酸(Hcy)等。观察组入院后特异性治疗及早期康复遵循《中国急性缺血性卒中诊治指南2018》治疗规范进行[10]。

1.3血清CTRP1和CTRP3水平检测

观察组于入院后(发病6 h内),对照组于入院当日，采集肘正中静脉血5 ml,离心后取血清保存于-80℃冰箱待检。采用ELISA检测血清CTRP1及CTRP3水平，试剂盒购自成都五星科杰生物科技有限公司，操作过程严格按照说明书进行。

1.4统计学方法

采用SPSS 26.0软件。正态分布计量资料以x¯±s表示，采用独立样本t检验；偏态分布计量资料以M(Q1,Q3)表示，采用秩和检验。计数资料以百分率表示，用χ2检验。采用多因素logistic回归分析，并用ROC曲线及DeLong's检验评估各联合诊断的诊断价值[11]。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组临床资料比较

观察组BMI、吸烟、收缩压、舒张压、高血压、糖尿病、心房颤动、白细胞计数、CRP、空腹血糖、糖化血红蛋白、CTRP1及CTRP3水平明显高于对照组，有统计学差异(P<0.05,P<0.01,表1)。

2.2超急性期IS危险因素分析

以是否发生超急性期IS作为因变量，纳入年龄、性别、BMI、吸烟、高血压、糖尿病、心房颤动、白细胞计数、CRP、CTRP1为模型1,进行二分类logistic回归分析显示，高血压、心房颤动、CRP及CTRP1为超急性期IS发生的独立危险因素(P<0.01)。剔除CTRP1,其他原有纳入因子不变情况下，纳入CTRP3为模型2,进行二分类logistic回归分析显示，CTRP3、高血压、心房颤动及CRP为超急性期IS发生的独立危险因素(P<0.01,表2)。

2.3血清CTRP1及CTRP3的诊断价值及其与临床指标联合诊断价值

以高血压、心房颤动及CRP构建联合诊断模型1,以高血压、心房颤动、CRP及CTRP1构建联合诊断模型2,以高血压、心房颤动、CRP及CTRP3构建联合诊断模型3,以高血压、心房颤动、CRP、CTRP1及CTRP3构建联合诊断模型4。ROC曲线分析显示，血清CTRP1、CTRP3以及联合诊断模型1～4均对超急性期IS具有诊断价值(P<0.01,表3)。与联合诊断模型1比较，联合诊断模型2、联合诊断模型3及联合诊断模型4有更高诊断价值(P<0.01,表4)。

2.4不同TOAST分型患者与对照组血清CTRP1及CTRP3水平比较

LAA、CE、SAA及其他原因型(SOE,SUE)患者血清CTRP1及CTRP3水平明显高于对照组(P<0.05,表5)。

2.5不同病情严重程度患者与对照组血清CTRP1及CTRP3水平比较

轻型、中型、重型超急性期IS患者血清CTRP1及CTRP3水平明显高于对照组(P<0.01,表6)。

3、讨论

既往研究结果表明，CTRP1及CTRP3在炎性调控、能量代谢调节、内皮功能障碍、血小板聚集、血管病理性重构以及动脉粥样硬化中发挥着重要作用。本研究结果显示，与对照组比较，观察组患者血清CTRP1水平明显升高。CTRP1又可以通过其促炎特性加重动脉粥样硬化。相关研究结果显示，IS组患者CTRP1水平较对照组明显升高，并且高水平CTRP1可明显增加IS的发生风险[12]。Wang等[3]也得出了类似的研究结果，这些与本研究结果均是一致的。此外，通过激活CTRP3上调长链非编码RNA,保护神经元免受脑缺血缺氧损伤。CTRP3可促进磷脂酰肌醇3激酶、蛋白激酶B、内皮型一氧化氮合酶通路激活，通过下调TNF-α、CRP和白细胞介素6的表达，抑制内皮炎性反应，延缓小鼠动脉粥样硬化进展[4]。近年来，有研究结果表明，血浆miR-409-3p可通过抑制其靶基因CTRP3,促进急性IS的发生[13]。在本研究中，与对照组比较，观察组血清CTRP3水平明显增高。产生差异的原因可能是本研究为超急性期IS患者，同时观察阶段处于IS的超急性期，CTRP3水平在该阶段存在急性应激性升高现象，具体作用需要进一步试验验证。

本研究结果表明，血清CTRP1及CTRP3均为超急性期IS的独立危险因素，这提示CTRP1及CTRP3可能与超急性期IS的发病机制有关。此外，CTRP1及CTRP3均可能参与超急性期IS发生的病理生理机制，中心环节为CTRP1及CTRP3对心脑血管功能的调节与保护。但其影响的信号通路与作用位点可具有较大异质性，在代谢调节中的侧重点不同，可能具有协同作用。同时，IS是由多种病因所导致的脑血管事件，其临床表现、病变部位、发病机制、临床转归具有较大的异质性。因此，本研究将其与超急性期IS临床危险因素用于联合检测，结果显示，CTRP1及CTRP3和超急性期IS危险因素(高血压、心房颤动、CRP)联合时较单纯的超急性期IS危险因素提供了更高的诊断价值。

此外，本研究进一步发现，LAA、CE、SAA、其他原因型(SOE,SUE)及不同严重程度患者血清CTRP1及CTRP3水平均明显高于对照组。因此本研究推测血清CTRP1及CTRP3在不同病因及病程阶段的超急性期IS可能发挥着不同的作用，但其潜在机制仍需进一步研究。

本研究有一定局限性。首先，本研究属于病例对照研究，无法判断超急性期IS与血清CTRP1及CTRP3之间的因果关系；其次，结合本研究中患者为连续入组的客观实际情况，无法在入组阶段即按照有无脑血管危险因素对患者进行分组，因而对照组设定为非脑卒中老年患者，无论其是否具有脑血管病危险因素。此外，本研究目前仍处在初步探索阶段，尚未进行大样本、多中心、随机对照的临床研究进行，在现有样本量条件下做统计分析得出的数据结果尚不够全面。

综上，超急性期IS患者血清CTRP1及CTRP3水平存在差异表达，且其水平升高与超急性期IS风险增加相关。因此血清CTRP1及CTRP3具备作为常规临床检查及多模态神经影像技术辅助手段的潜在价值，有必要进行进一步研究和探索。

参考文献：

[9]戴建立,李榕,刘海婷,等脑梗死患者血清CTRP9水平的改变及其临床意[J]中华内科杂志, 2019,58(6):449- 452. 2019.06.010.

[10]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J]中华神经科杂志,2018,51(9)666 682. 2018.09.004

文章来源：刘芝兰,杨翠,朱晓艳,雷蕾,黄鹞,范进,王庆松,向阳.血清C1q肿瘤坏死因子相关蛋白与超急性期缺血性脑卒中的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2021,23(11):1133-1136.