糖尿病为高发的内分泌疾病,人群发病率约10%,其中2型糖尿病占95%左右。目前认为[1],糖尿病会诱发多种严重并发症,严重时可造成死亡。药物治疗是该病的主要治疗方法,以二甲双胍为首选治疗药物,但在有关报道中,部分二甲双胍单纯治疗或联合治疗的2型糖尿病患者血糖控制效果并不理想,对于该类患者,临床推荐与二线降糖药物(如胰岛素促泌剂等)联合降糖[2]。达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂,可通过减少肾脏葡萄糖重吸收、促进尿糖排泄调控血糖。目前,达格列净已被国外多个指南推荐为2型糖尿病的一线/二线用药。国外也有相关研究证实[3],达格列净具有不依赖于胰岛素效应的特点,因此作用机制与胰岛β细胞功能及胰岛素敏感性无关,可用于2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)的药物联合治疗。张岩等[4]研究发现,达格列净联合门冬胰岛素30治疗T2DM可强化血糖控制水平,在减轻患者体质量、降低低血糖方面也有更大优势,但有关达格列净用于血糖控制效果不佳的T2DM患者的研究仍较为缺乏。本研究以96例血糖控制效果不佳的T2DM患者为例,探讨达格列净片对血糖的影响及其安全性,现报道如下。

1、资料与方法

1.1临床资料

选择2017年1月—2018年12月我院收治的96例T2DM患者,按随机数表法分为观察组与对照组,每组48例。纳入标准:①符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中T2DM诊断标准;②经饮食控制、运动治疗且服用二甲双胍(500mg,3次/d)、阿卡波糖(50mg,3次/d)同时皮下注射门冬胰岛素30(≥40U/d)至少半年;③血糖控制不佳:空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)>8.5mmol/L;糖化血红蛋白(glycatedhemoglobin,HbA1c)>7.5%。病程>6个月;④年龄18～75岁。排除标准:①伴T2DM严重或急性并发症或急性感染者;②伴严重器质性功能障碍者;③入组前3个月内有达格列净及胰岛素应用史或减重治疗史者;④合并脑血管、血液与免疫系统疾病者;⑤有严重低血糖史或入组前6个月内有无症状性低血糖或存在频繁发生低血糖(≥1次/周)者;⑥肝酶超过正常上限值2.5倍者;⑦妊娠或哺乳期女性;⑧伴精神疾病者。⑨既往有严重胃肠道疾病或胃肠手术史者。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性(表1)。所有患者均签署知情同意书,本研究获医院伦理委员会批准。

表12组T2DM患者一般资料比较

1.2治疗方法

1.2.1对照组

采用二甲双胍联合阿卡波糖进行治疗。①盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药,批准文号H20023370,0.5g/片):口服,饭后服用,0.5g/次,3次/d;②阿卡波糖片(拜耳医药,批准文号:H19990205,50mg/片):口服,50mg,3次/d。皮下注射门冬胰岛素30,根据血糖监测结果调整剂量,但需≥40U/d。

1.2.2观察组

在对照组基础上联合达格列净片(阿斯利康制药,批准文号H20170119,10mg/片):口服,10mg/次,1次/d。根据血糖监测结果调整胰岛素剂量。

1.2.3随访与监测

2组均治疗16周,期间采用血糖仪(强生稳豪倍优型)监测血糖,控制目标:FBG在4.4～6.1mmol/L,2hPBG在4.4～7.8mmol/L,HbA1c<7%。血糖未达上述目标时每周随访1次,达标后4周随访1次。患者原有调脂、降压等治疗方案保持不变。

1.3观察指标

1.3.1血糖控制效果

记录2组治疗前、治疗4周、治疗8周、治疗16周的FBG、2hPBG、HbA1c监测结果,其中FBG、餐后2h血糖(2-hourpostprandialbloodglucose,2hPBG)采用全自动生化分析仪(贝克曼DXC800)测定,HbA1c采用全自动高压液相分析仪(爱科来HA8180)测定。

1.3.2体重、腰围与胰岛素日剂量

2组治疗前、治疗16周均进行体格检查,测定体重与腰围。胰岛素日剂量为治疗16周的日剂量平均值。

1.3.3血脂与血压水平

于2组治疗前、治疗16周后应用全自动高压液相分析仪测定血清TC、TG、LDL-C、HDL-C,采用水银血压计测定SBP与DBP。

1.3.4HbA1c达标率与复合终点达标率

治疗结束时,记录2组HbA1c达标情况与复合终点达标情况。①HbA1c达标:HbA1c<7%;②复合终点达标:HbA1c<7.0%且体重未增加,也未出现过低血糖。

1.3.5安全性观察

治疗期间定期询问患者主诉(发热、恶心、呕吐、气喘、尿频、尿痛、外阴瘙痒等),间隔2周进行电解质、尿酮体等实验室检查,记录异常者。同时记录低血糖发生情况,低血糖:治疗期间有任意一次的血糖监测结果≤3.9mmol/L。低血糖分级,①轻度低血糖:血糖≤3.9mmol/L,伴自主神经症状;②中度低血糖:血糖<3.0mmol/L,伴自主和/或神经性低血糖症状;③重度低血糖:血糖<2.8mmol/L,严重认知障碍。

1.4统计学方法

采用SPSS19.0统计学软件进行处理,计数资料用例(%)表示,采用χ2检验或Fisher精确检验,等级资料采用秩和检验;计量资料以表示,2组间比较采用成组t检验,组内前后比较采用配对样本t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1血糖控制效果

FBG、2hPBG、HbA1c的组别与时间的交互作用均有统计学意义(F=79.576、85.433、43.369,均P<0.05)。固定分组因素时,2组FBG、2hPBG、HbA1c不同时间点的比较均有统计学意义(F=127.830、151.870、97.566,均P<0.05);固定时间因素时,FBG、2hPBG、HbA1c的组间比较有统计学意义(F=45.652、61.546、21.006,均P<0.05),与治疗前比较,2组治疗4、8、16周的FBG、2hPBG、HbA1c均显著降低(P<0.05),见表2。

2.22组体重、腰围与胰岛素日剂量

2组治疗前的体重与腰围的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗16周后,观察组体重与腰围较治疗前减小(P<0.05),对照组体重与腰围无明显变化(P>0.05)。观察组体重与腰围较治疗前的差值高于对照组,胰岛素日剂量低于对照组(P<0.05),见表3。

表22组T2DM患者血糖控制效果的比较

表32组T2DM患者体重、腰围与胰岛素日剂量的比较

2.3血脂水平

2组治疗前TC、TG、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗16周的TG较治疗前降低,组间差异低于对照组(P<0.05)。对照组治疗前后的TC、LDL-C、HDL-C差异无统计学意义(均P>0.05),见表4。

表42组T2DM患者血脂水平的比较

2.4血压水平

2组治疗前的SBP与DBP差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗16周的SBP与DBP较治疗前降低,低于对照组(均P<0.05)。对照组治疗前后的SBP与DBP比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

2.5HbA1c达标率与复合终点达标率

观察组HbA1c达标率为60.42%(29/48),对照组为56.25%(27/48),差异无统计学意义(P=0.679)。观察组复合终点达标率为45.83%(22/48),高于对照组25.00%(12/48),差异有统计学意义(P=0.033),见表6。

表52组T2DM患者血压水平的比较

2.6不良反应

2组治疗期间均未报告尿频、尿痛症状及电解质与尿酮体异常,观察组低血糖发生率为4.17%(2/48),低于对照组18.75%(9/48),差异有统计学意义(χ2=5.031,P<0.05)。观察组中2例低血糖患者共发生低血糖事件4例次,均为轻度低血糖;对照组9例低血糖的患者共发生13次,其中轻度5次、中重度8次,2组低血糖事件严重程度的差异无统计学意义(χ2=2.508,P>0.05),见表7。

表62组T2DM患者HbA1c达标率与复合终点达标率的比较(%)

表72组T2DM患者不良反应的比较[例(%)]

3、讨论

控制血糖、预防并发症是糖尿病临床治疗的主要原则,研究表明[6],血糖控制效果越差,并发症发生风险越高。也有研究证实[7],血糖波动是T2DM患者心血管与微血管事件的危险因素。故在T2DM的临床治疗中,如何实现血糖水平的平稳下降、减少低血糖事件成为研究热点。

本研究选取96例经治疗至少6个月仍血糖控制不佳的T2DM患者,其中对照组48例仍采用二甲双胍联合阿卡波糖,并根据病情调节胰岛素日剂量,观察组则在上述方案的基础上联合达格列净,结果显示2组治疗16周后的FBG、2hPBG、HbA1c均明显下降,降糖效果相当,下降幅度的比较差异无统计学意义,HbA1c达标率差异也未见统计学意义。对胰岛素联合其他降糖药治疗后血糖控制不满意的T2DM患者,往往采取上调胰岛素剂量,但由于患者病程长,胰岛β细胞功能减退,胰岛素日剂量的上调会增加低血糖风险[8,9]。本研究中的观察组在联合达格列净后,不仅取得了与对照组相当的血糖下降幅度,同时低血糖事件较对照组大幅减少,低血糖发生率仅4.17%,显著低于对照组的18.75%,且未出现中重度低血糖,与对照组相比,达格列净的应用在减少低血糖事件方面显示出优势。

达格列净口服简单,主要通过对钠-葡萄糖协同转运蛋白2的选择性阻断作用减少近曲小管对葡萄糖的重吸收,促进葡萄糖经肾脏排泄,降糖机制与目前常用的降糖药物完全不同[10,11],与胰岛素效应无关,可在完全独立于胰岛素的降糖机制下发挥降糖作用,是病程长、胰岛β细胞功能差的T2DM患者的治疗新选择,在T2DM临床治疗中的应用日益广泛,可单用或与二甲双胍、胰岛素等联用[12,13]。本研究结果发现,对照组胰岛素日剂量上调至(54.87±6.85)U/d,观察组联合达格列净后则下降至(35.17±4.28)U/d,胰岛素日剂量的减少是观察组低血糖发生率更低且严重程度更轻的主要原因。研究表明[14,15],经二甲双胍治疗血糖控制不理想的T2DM患者加用达格列净后可稳定降糖,且低血糖发生率低于联合格列美脲组,与本研究结论一致。JABBOURS等[16]的研究发现,达格列净还可减少T2DM患者心肌梗死、心血管病死亡,并降低终末期肾病与视网膜病变发生风险。

另外,胰岛素用量的增加会引起体重增加等不良反应,影响患者的服药依从性。本研究对照组所用的二甲双胍与阿卡波糖均具有一定的减重效应,故虽然胰岛素用量上调,但体重增加并不明显。而观察组联合达格列净后患者体重较治疗前减少,考虑与达格列净减少能量蓄积、加速葡萄糖在肾脏中的排泄速度的独特作用机制有关[17,18]。观察组虽然在对照组基础上增加了达格列净,但仅出现2例轻微外阴瘙痒,未予处理数天后自行缓解,无酮症酸中毒等严重不良反应的相关依据,证实达格列净的安全性较高。胰升血糖素样肽1受体激动剂(如利拉鲁肽)可在有效降糖的同时减轻体重,但该药均注射给药,胃肠道反应较为明显[19,20],这也是本研究选择达格列净的理论基础。除此外,血压与血脂的观察结果发现,达格列净在降低TG、下调血压方面也发挥出一定作用,提示该药可适用于伴高血压、高血脂及肥胖患者,适用范围广。近年来,临床对T2DM的疗效评价逐渐倾向于复合终点的观察。本研究中,以HbA1c<7.0%且无体重增加与低血糖作为复合终点时,观察组的复合终点达标率为45.83%,高于对照组为25.00%,再次证实了达格列净用于血糖控制不佳T2DM患者的有效性与安全性。国外有研究[21,22]发现长期应用达格列净会增加泌尿生殖道感染风险,但本研究尚未出现,考虑与观察时间较短有关。此外,本研究为单中心研究,样本量不大,为不足之处,所得结果有待进一步证实。

综上所述,达格列净治疗血糖控制不佳的T2DM患者可获得较为理想的降糖效果,且可减少胰岛素用量,降低低血糖风险,同时具有一定的改善血压与血脂及减重作用,值得推广。

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