糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症,往往导致患者肾功能衰竭甚至死亡,是临床较为常见的一种并发症[1]。研究[2]发现:DKD炎症机制的始动因素是人体营养物质的代谢紊乱和疾病发展过程中的糖基化终末产物,这些代谢产物通过诱导肾小球系膜细胞活化变异,通过单核细胞对肾组织血管内皮黏附和浸润等病理过程,促进炎性细胞因子释放量不断增加,进而引起肾小球内皮细胞的炎症损伤,在体内循环中将表现为炎性蛋白及炎症因子的轻度升高。中医学认为:DKD是由于消渴日久不愈、症状迁延而并发,其病机主要为阴虚燥热,以阴虚为本、燥热为标,发病日久可导致气阴两虚,兼痰湿、浊毒、血瘀等标证,治疗宜采用益气养阴、化痰除湿、活血化瘀等标本兼治[3]。西医学治疗该病主要以改善生活方式、控制血糖、控制血压等对症处理为主,但因纯西药治疗副作用比较大、费用昂贵、存在远期疗效不确定性等问题,给患者带来较大的心理压力和经济压力。2018年10月—2019年10月,笔者采用参麦注射液联合贝前列素钠片治疗糖尿病肾病气阴两虚型43例,观察其对糖尿病肾病炎症因子及血流动力学的影响,总结报道如下。

1、一般资料

选择玉门市第一人民医院收治的DKD患者86例,采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组43例,其中男28例,女15例;年龄42～73岁,平均(50.62±4.32)岁;病程1～13年,平均(6.58±5.28)年。对照组43例,其中男26例,女17例;年龄40～74岁,平均(48.64±4.37)岁;病程1～10年,平均(6.44±3.26)年。两组患者一般资料对比,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2、病例选择标准

2.1西医诊断标准

按照《WHO糖尿病诊断标准》[4]中糖尿病肾病的诊断标准。①患者具有典型的糖尿病症状(多饮、多尿、多食、体质量下降),且随机血糖≥11.1mmol·L-1或空腹血糖(FBG)≥7.0mmol·L-1或葡萄糖负荷后2h血糖≥11.1mmol·L-1;②符合糖尿病肾病Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期的诊断标准和分期标准,即在6个月内至少有2次以上尿微量白蛋白排泄率为20～200μg/min;③排除其他能使尿微量白蛋白增加的因素,如运动、感染、药物、心力衰竭等。

2.2中医辨证标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[5]辨证为气阴两虚证。①四肢疲乏无力,多食易饥;②口干口渴,咽燥;③五心烦热或失眠;④腰膝酸软,尿频;⑤舌红少津,苔薄或剥落;⑥脉细数。符合以上6项中的4项即可诊断为气阴两虚证。

3、试验病例标准

3.1纳入病例标准

①符合西医诊断标准和中医辨证标准者;②性别不限,年龄40～75岁者;③对本项研究知情,并签署知情同意书者。

3.2排除病例标准

①1型糖尿病,或由药物、妊娠等原因引起的其他糖尿病患者;②合并活动期消化性溃疡、恶性肿瘤、急慢性感染、精神疾病等患者;③合并较为严重的酮症酸中毒或高渗性昏迷患者;④合并IgA肾病、微小病变、膜性肾病等原发性肾病,或紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝相关性肾炎等继发性肾脏病变者。

4、治疗方法

两组均给予健康教育、控制饮食、增加运动等基础治疗。同时采用降血糖治疗,将空腹血糖控制在7.0mmol/L以下、餐后2h血糖控制在11.1mmol/L以下:给予门冬胰岛素注射液[由诺和诺德(中国)制药有限公司生产,批号20171213,3mL∶300IU],10IU/次,2次/d,肌内注射;或给予盐酸二甲双胍片(由山东力诺科峰制药有限公司生产,批号20170924,0.25g/片),0.5g/次,3次/d,口服。

对照组加用贝前列素钠片[由安斯泰来制药(中国)有限公司生产,批号20170241,40μg/片],40μg/次,3次/d,口服。

治疗组在对照组治疗基础加用参麦注射液(由四川升和药业股份有限公司生产,批号20180512,10mL/支),30mL/次,采用生理盐水250mL稀释后,静脉滴注,1次/d。

两组均于治疗4周后判定疗效。

5、观测指标

5.1中医证候积分

按照《中药新药临床研究指导原则》[5]中相关评分标准。中医临床症状包括腰膝酸软、尿频、气短乏力、多食易饥、咽干口燥、五心烦热、脉细数等,各症状均按病情程度分为无、轻、中、重4级,分别计为0,1,2,3分。各项分数相加之和为中医证候积分。

5.2实验室指标

①两组患者均于治疗前后静脉采血,采用全自动生化仪检测FBG、血肌酐(Cre)水平;采用酶联免疫法检测血清超敏C-反应蛋白(hs-CRP)浓度。②治疗前后,收集两组患者的24h尿液,采用免疫比浊法测定尿白蛋白,并计算尿蛋白排泄率(UAER)。

5.3血流动力学指标

采用全自动血液流变仪检测血流动力学指标,包括血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数、红细胞压机、凝血因子I等。

5.4炎症因子水平

采用酶联免疫法检测血清炎性因子水平,包括转化生长因子-β1(TGF-β1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-18(IL-18)等。

5.5安全性指标

包括患者的一般情况、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图及不良反应发生率等。

6、疗效判定标准

参照《慢性肾衰竭的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》[6]制订。显效:UARE减少≥50%或基本恢复正常,中医证候积分降低≥50%。有效:UARE减少30%～<50%,未恢复正常;中医证候积分降低30%～<50%。无效:UARE未减少,中医证候积分未降低,实验室指标无改变,临床症状没有任何改善或病情进一步恶化。

7、统计学方法

采用SPSS19.0统计分析软件处理。计量资料数据以均数(x)±标准差(s)表示,组间比较采用t检验;计数资料组间比较采用χ2检验;等级资料组间比较采用Ridit分析。检验水准α=0.05。

8、结果

8.1两组疗效对比

见表1。两组对比,经Ridit分析,u=1.98,P<0.05,差异有统计学意义。

表1两组糖尿病肾病患者疗效对比

8.2两组治疗前后中医症状积分对比

见表2。

表2两组糖尿病肾病患者治疗前后中医症状积分对比分,x±s

8.3两组治疗前后实验室指标对比

见表3。

表3两组糖尿病肾病患者治疗前后实验室指标对比x±s

8.4两组治疗前后血流动力学指标对比

见表4。

表4两组糖尿病肾病患者治疗前后血流动力学指标对比x±s

8.5两组治疗前后炎症因子水平对比

见表5。

表5两组糖尿病肾病患者治疗前后炎症因子水平μg⋅L−1,x±s

8.6两组安全性指标对比

两组患者一般情况均表现良好,血常规、尿常规、肝功能、肾功能、心电图等检查均未有异常变化,无不良反应事件发生。

9、讨论

近年来,随着我国社会经济的快速发展、人们生活方式的不断改善、老龄化进程加速等诸多社会因素的影响,我国糖尿病的发病率持续升高,成年人发病率已达9.7%[7]。其中,糖尿病肾病作为糖尿病的并发症之一,临床最为常见,主要表现为微小血管的损害。DKD的发病原因主要与胰岛素分泌异常所致的长期高血糖有关,持续高血糖及晚期糖基化终产物对肾脏血流动力学改变具有重要作用,同时可导致肾小球基底膜逐渐增厚,以及细胞外基质成分不断增加及肾脏纤维化逐渐形成[8]。目前研究发现:多种因素与DKD有关,已经公认的有糖脂代谢紊乱、遗传、氧化应激、凝血-纤溶功能异常、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活、炎症反应、肾小球血流动力学改变及血流动力学异常等,这些因素均可引起肾小管上皮细胞形态发生改变,肾小球功能逐渐损害,最终导致肾功能的渐进性损害甚至衰竭[9]。由于本病早期临床症状不典型,因此很难发现而被漏诊。一旦出现蛋白尿,则预示疾病病情已加重。因此,本病的早期预防和及时治疗非常重要。

目前认为:炎症机制与DKD的发生关系密切。随着研究的不断深入,发现DKD是一种由免疫系统介导的慢性血管炎性反应,炎症因子可刺激糖尿病患者发生大血管、微血管功能损害。有文献[2]报道:在DKD的发生发展过程中可以检测到诸多炎症因子,常见的主要有TGF-β1、TNF-α和IL-18等。因此,炎症因子已作为DKD研究和治疗的常见指标被广泛运用。在复杂的炎症反应过程中,最主要的炎症因子有TGF-β1、TNF-α和IL-18,其参与了肾组织炎症反应的各个环节[10]。目前,TGF-β1已被认为是促纤维化最重要的炎症因子,主要由单核细胞和淋巴细胞产生,对炎症具有双向调节作用,当表达量少时则减轻炎症反应,表达量多时可促进炎症反应[11]。TGF-β1是引起DKD发生发展不可或缺的一个关键因子,过度表达则导致肾组织纤维化形成。研究表明:在TGF-β1过度表达过程中,单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)起主要作用,MCP-1在机体刺激肾小球系膜细胞上调TGF-β1的表达时主要通过自分泌或旁分泌的方式进行[12]。此外,MCP-1可刺激肾小球系膜细胞产生大量的TNF-α,TNF-α可加重肾小球上皮细胞的炎症损害和系膜细胞的毒性作用,直接导致肾功能损害。有研究通过检测DKD患者的血清发现:TNF-α的表达水平普遍有所升高,并与尿蛋白水平呈正相关。由于TNF-α水平与DKD进展有关,因此可通过检测TNF-α的表达水平来判断DKD的发展程度[13]。此外,MCP-1可诱导IL-18的产生,IL-18是一种多功能的促炎因子,可刺激肾小球系膜细胞不断分泌其他炎性因子,IL-18表达水平与尿微量白蛋白水平关系密切[14]。IL-18可通过对足细胞和肾小管上皮细胞的激活导致肾小管损伤和纤维化病变[15]。由此可见,免疫炎症反应在DKD的发生发展过程中起着重要作用。

DKD的有效治疗和控制一直是困扰临床的一个难题。西医治疗主要通过降血糖、降血压、降血脂等控制相关的危险因素来抑制疾病的发展,从长期疗效来看,其效果并不令人满意。中医学并无糖尿病肾病的文献记载,但根据该病的临床症状,可将其归为“消渴”范畴。历代经典著作中论述的有关消渴继发“胀满”“尿浊”“水肿”“关格”等皆是本病相关病证[16]。《三消论》中也有相关论述,曰:“夫消渴者,多变为聋盲疮癣痤疿之类或水液妄行而面上肿也。”《诸病源候论》记载消渴曰:“其久病变,或发痈疽,或成水疾。”均明确指出消渴日久可发为水肿。《证治要诀》曰:“三消久而小便不臭,反作甜气,在溺桶中滚涌……更有浮溺面如猪脂……此精不禁,真元竭矣。”这种甜如猪脂的尿液表现与DKD患者出现的大量蛋白尿类似。以上文献所描述的相关症状均类似DKD的临床表现。根据患者的临床症状和疾病发展情况,中医学者将DKD的主要病机总结为“气阴两虚,肾虚血瘀,以虚为主,兼夹水湿、浊毒、火热等实邪”[17]。因此,中医治疗该病多采用益气养阴、活血化瘀、补肾健脾之法。

参麦注射液的成分主要为人参、麦冬、五味子等,具有养阴生津、益气固脱、生脉的功效,主要用于气阴两虚证的治疗,在心血管疾病、肺系疾病中运用广泛[18]。贝前列素钠片是一种前列环素类似物,在临床中主要用于降低蛋白尿、改善肾功能[19]。本研究结果显示:与对照组对比,治疗组能够明显提高患者的临床疗效,降低患者腰膝酸软、尿频、气短乏力、多食易饥、咽干口燥、五心烦热、脉细数等临床症状积分,降低患者的FBG、UAER、Cre及hs-CRP水平,有效改善血浆黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、红细胞聚集指数等血流动力学指标,降低TGF-β1、TNF-α、IL-18等炎症因子水平,差异均有统计学意义(P<0.05)。此表明:参麦注射液联合贝前列素钠片治疗糖尿病肾病有较好疗效,能明显改善临床症状和实验室指标,降低血流动力学指标和炎症因子水平,且无不良反应,值得临床推广运用。

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