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急性主动脉夹层患者人β2糖蛋白1和羧肽酶N1等血清标志物的表达及联合诊断的意义

2021-09-17 94 上传者：管理员

摘要：目的探讨急性主动脉夹层（AAD）患者人β2糖蛋白1（β2-GP1）、羧肽酶N1等多种血清标志物的表达及联合诊断的意义。方法选取新疆医科大学第一附属医院2017年1月至2018年12月以胸背部剧烈疼痛为主诉就诊,完善主动脉CT血管造影后明确诊断为AAD患者120例（AAD组）,并选取同期来本院体检患者120例作为对照组。检测并比较2组体重指数、血氧饱和度、pH值、动脉血二氧化碳分压（PaCO2）、动脉血氧分压（PaO2）、β2-GP1、羧肽酶N1、调宁蛋白、C反应蛋白（CRP）、亲环素A、D-二聚体、内皮素1、凝血因子Ⅸ（F9）、脂多糖结合蛋白、基质金属蛋白酶9（MMP-9）、MMP-12、转化生长因子β（TGF-β）、N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）水平。分析各指标单独及联合对AAD的早期诊断价值。结果AAD组体重指数、pH值、β2-GP1、羧肽酶N1、调宁蛋白、CRP、亲环素A、D-二聚体、内皮素1、F9、MMP-9、MMP-12、NT-proBNP、TGF-β水平均明显高于对照组,血氧饱和度明显低于对照组（均P<0.05）。羧肽酶N1+β2-GP1+MMP-9+D-二聚体+内皮素1+pH值在平行及序列联合诊断中均具备较高的敏感度及特异度,平行联合诊断的敏感度为93.3%,特异度为57.1%,诊断准确度为81.8%,序列联合诊断的敏感度为85.0%,特异度为89.3%,诊断准确度为86.4%。结论β2-GP1、羧肽酶N1等多种血清标志物对AAD有一定的诊断价值;联合各项血清标志物可相互协调互补,提高诊断的敏感度及准确度。

关键词：
心血管疾病[
急性主动脉夹层
联合诊断
血清标志物
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急性主动脉夹层(AAD)是一种灾难性的心血管疾病[1,2]，由大动脉内膜损伤引起，导致血管壁分层[3]，患者死亡风险在手术或药物治疗前每小时增加1%～3%,24h可高达21%,1周可高达74%[4,5]。降低死亡率的关键是缩短从症状发生到接受适当治疗的时间。既往研究曾报道过多个用于诊断和预测AAD预后的潜在生物标志物，如D-二聚体、生长刺激表达基因2蛋白、C反应蛋白(CRP)等[6,7,8]。但是这些单一血清生物标志物在特异度或敏感度等方面较低。目前，主动脉夹层的发病机制主要集中在转化生长因子β(TGF-β)/Smad/基质金属蛋白酶(MMP)/核因子κB信号通路异常激活、细胞外基质的合成与降解失衡、炎症反应、血管平滑肌细胞表型转换异常等。既往研究中我们使用蛋白组学筛查发现，与对照组比较，AAD组血清人β2糖蛋白1(β2-GP1)、羧肽酶N1、凝血因子Ⅸ(F9)、脂多糖结合蛋白(LBP)等蛋白水平明显升高，其中β2-GP1和羧肽酶N1诊断ADD的曲线下面积(AUC)分别是0.808和0.702[9]。本研究结合前期研究结果，探讨多种血清标志物在AAD患者中的表达及联合诊断AAD的意义。

1、对象与方法

1.1对象

选取新疆医科大学第一附属医院2017年1月至2018年12月以胸背部剧烈疼痛为主诉就诊，完善主动脉CT血管造影后明确诊断为AAD患者120例(AAD组)，夹层分型Ⅰ型22例、Ⅲ型82例、壁间血肿16例。并选取同期来本院体检患者120例作为对照组。本研究经新疆医科大学第一附属医院伦理委员会批准(20190225-114)，所有入选对象或家属对本研究内容完全知情同意，并且签署知情同意书。AAD组纳入标准:(1)出现疼痛症状时间≤48h;(2)完善主动脉CT血管造影后确诊为AAD。排除标准[10]:(1)合并心力衰竭、急性心肌梗死等;(2)结缔组织病;(3)合并肿瘤疾病者。

1.2研究方法

AAD组明确诊断后收集肘静脉全血5ml,4h内离心获取血清，将血清分装于冻存管中，编号后置于-80℃冰箱中保存，对照组样本收集及保存过程同AAD组。CRP、N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)、D-二聚体、β2-GP1等血清学指标在我院检验科使用统一标准进行检测，血氧饱和度、血气分析指标、体重指数等均收集入院第1次检查结果。羧肽酶N1、调宁蛋白、亲环素A、内皮素1、LBP、MMP-9、MMP-12、TGF-β等统一使用酶联免疫吸附试验试剂盒(武汉基因美生物科技有限公司)进行检测。

1.3各指标检测及结果判断

各检测指标结果超过正常参考值上限[体重指数18.5～24.9kg/m2、血氧饱和度≥95%、血气分析指标pH值7.35～7.45、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)32～45mmHg(1mmHg=0.133kPa)、动脉血氧分压(PaO2)70～100mmHg、β2-GP115～1000μg/L、羧肽酶N13～200ng/L、调宁蛋白50～4500ng/L、CRP10～900ng/L、亲环素A0.3～18.0μg/L、D-二聚体3～200μg/L、内皮素13～200ng/L、F915～1000ng/L、LBP0.6～45.0μg/L、MMP-90.4～20.0μg/L、MMP-1250～4500ng/L、NT-proBNP8～500ng/L、TGF-β8～450ng/L]，即可判断为阳性[9]。计算各指标对AAD诊断的敏感度、特异度和准确度。并分别计算AUC>0.75的各项指标及其不同方式联合诊断时的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、阳性似然比、阴性似然比、诊断准确度等相关参数。

1.4统计学方法

使用SPSS23.0统计软件进行数据分析。首先采用K-S方法进行正态性检验，对于符合正态分布的计量资料采用表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用例(%)表示，组间比较采用χ2检验。绘制各指标诊断AAD的受试者工作特征(ROC)曲线并计算AUC，选择AUC>0.75的指标，采用平行联合及序列联合诊断，比较不同组合的诊断价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.12组临床资料比较

AAD组男性、高血压病史比例、体重指数、pH值、β2-GP1、羧肽酶N1、调宁蛋白、CRP、亲环素A、D-二聚体、内皮素1、F9、MMP-9、MMP-12、NT-proBNP、TGF-β水平均明显高于对照组，血氧饱和度明显低于对照组(均P<0.05)。见表1。

2.2ROC曲线分析相关指标对AAD的诊断价值

各指标诊断AAD的AUC按从小到大分别为血氧饱和度(0.210)<PaO2(0.453)<PaCO2(0.607)<亲环素A(0.632)<体重指数(0.638)<CRP(0.643)<LBP(0.669)<F9(0.732)<MMP-12(0.734)<NT-proBNP(0.771)<TGF-β(0.836)<调宁蛋白(0.848)<pH值(0.864)<内皮素1(0.937)<D-二聚体(0.938)<MMP-9(0.939)<羧肽酶N1(0.952)<β2-GP1(0.956)。见表2。

2.3AAD早期平行联合诊断结果

选取AUC>0.75的指标为联合诊断的备选指标，各指标进行公式化组合，公式一(β2-GP1+羧肽酶N1)、公式二(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9)、公式三(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9+D-二聚体)、公式四(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9+D-二聚体+内皮素1)、公式五(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9+D-二聚体+内皮素1+pH值)、公式六(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9+D-二聚体+内皮素1+pH值+调宁蛋白)、公式七(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9+D-二聚体+内皮素1+pH值+调宁蛋白+TGF-β)、公式八(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9+D-二聚体+内皮素1+pH值+调宁蛋白+TGF-β+NT-proBNP)。对上述8个诊断公式行平行联合，诊断阳性似然比波动于1.63～2.59，阴性似然比波动于0.12～0.39，敏感度波动于75.2%～93.3%，特异度波动于46.4%～67.9%，诊断准确度波动于71.6%～81.8%。公式五在平行联合诊断中具备较高的敏感度及特异度。见表3。

2.4AAD早期序列联合诊断结果

对上述8个诊断公式行序列联合，诊断阳性似然比波动于1.58～7.93，阴性似然比波动于0.17～0.52，敏感度波动于66.7%～85.0%，特异度波动于53.6%～89.3%，诊断准确度波动于67.1%～86.4%。公式五在序列联合诊断中具备较高的敏感度及特异度。见表4。

3、讨论

AAD患者在发病初期的24h内，若不能尽早诊断与治疗，死亡风险将显著增加。主动脉夹层的病情凶险，一旦夹层破裂，患者很可能在几小时内死于大出血。因此，其早期诊断具有重要的临床意义。本研究的目的是为AAD提供早期具有可行性的筛查方式。

本研究发现，相比于对照组，AAD组患者β2-GP1水平显著升高。有研究报道，在炎症环境下，β2-GP1可在病变血管中沉积，加重血管炎性反应[11,12,13]，而主动脉夹层的发生机制主要集中于血管损伤，尤其是在急性期，β2-GP1可在一定程度上反映血管损伤程度。羧肽酶NmRNA受血管生长调节因子调控，在血管发育中发挥重要作用，并且加重炎性反应[14,15]。内皮素1是经典的血管内皮损伤标志物，其浓度可反映内皮细胞损伤情况，并且有较强的血管收缩作用[16,17]。在AAD患者中，尤其是患有高血压的患者，内皮素1水平升高，血管收缩，血压升高，主动脉破裂风险增大。因此内皮素1在血液中的水平在一定程度上可以作为高血压患者警惕的指标。D-二聚体对主动脉夹层的诊断具有重要价值，多项研究均表明其与AAD具有很强的关联性[18,19,20]，且D-二聚体阳性与AAD患者住院死亡率有关。本研究发现，与对照组相比，AAD组患者MMP-9表达水平明显增加。有研究发现MMP-9有可能参与血管重塑，机械牵张可通过调节丝裂原活化蛋白激酶途径增加MMP-9和炎症因子的表达而加剧主动脉夹层[21,22,23]。

但是上述单一指标所涉疾病范围广，不同疾病中均有不同程度表达，敏感度、特异度及诊断准确度等有所不同，比如D-二聚体在肺栓塞等疾病中也有不同程度升高[24]，诊断尚存在单一检测指标阳性率低的特点。为了弥补以上缺点，本研究又进行了联合诊断。本研究在分析各指标独立诊断价值后，采用平行、序列组合方式，得出8个组合公式发现，公式五(β2-GP1+羧肽酶N1+MMP-9+D-二聚体+内皮素1+pH值)在平行及序列联合诊断中均具备较高的敏感度及特异度，这些指标可能成为早期AAD床旁诊断的候选标志物。但在临床实践中，基于医学影像的确认性诊断仍然是必不可少的，仍需要结合患者病情进行综合评估。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

文章来源：王宝珠,张丹,马小力,邵美华,王萌萌,马翔.急性主动脉夹层患者人β_2糖蛋白1和羧肽酶N1等血清标志物的表达及联合诊断的意义[J].中国医药,2021,16(09):1304-1308.