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纳布啡在剖宫产术后镇痛中的应用进展

2024-08-22 118 上传者：管理员

摘要：纳布啡是新型的阿片受体激动-拮抗剂，同时具有κ受体激动和μ受体部分拮抗的特性，对内脏痛独具疗效，具有镇痛作用强、不良反应少的优点。纳布啡能够安全用于剖宫产术后镇痛，有效缓解宫缩痛，明显减轻产妇术后疼痛，提高术后早期母乳喂养水平，降低皮肤瘙痒和产后抑郁的发生率，有效预防产妇寒战的发生，在产科术后镇痛具有广阔的应用前景。

关键词：
剖宫产
抑郁
术后康复
术后镇痛
纳布啡
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剖宫产术后疼痛严重影响产妇术后康复，导致产妇出现术后焦虑、抑郁等负面情绪，抑制产妇乳汁分泌[1-2]。剖宫产术后良好的镇痛不仅有利于产妇早期活动，促进产后快速恢复，还可促进早期母乳喂养，减少母婴不良反应。临床常用的µ受体特异性激动剂舒芬太尼等阿片类镇痛药，虽然镇痛作用强，但用于剖宫产术后镇痛可导致产妇术后恶心呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒等不良反应[3]。纳布啡是一种合成的阿片类受体激动-拮抗剂，激动κ受体，拮抗部分µ受体，可产生中枢镇痛作用和部分镇静作用[4]。纳布啡对呼吸的抑制作用轻微，具有封顶效应[5]。新型阿片类药物纳布啡用于术后镇痛安全性高，在FDA有关药物对孕妇危险等级分类表中被列为B级[6]，目前已广泛用于剖宫产术后镇痛。本文对近年来纳布啡在剖宫产术后镇痛中应用的情况进行阐述，以期为临床用药提供参考。

1、纳布啡的药理特性

纳布啡可经口服及静脉、皮下、肌内、神经鞘内注射等多种方式给药。静脉注射2～3 min起效，10 min镇痛强度达到最大，持续时间2～5 h；皮下及肌内注射15 min内起效，30 min后血浆药物浓度可达峰值，作用持续时间3～6 h[7]。药物半衰期约3.7 h，清除率随年龄增长而降低，1.5～8.5岁儿童的清除半衰期是0.9 h，成年人是1.9 h，老年人是2.3 h[8-9]。纳布啡依赖肝脏代谢，主要经肠道清除，小部分经肾脏清除。

纳布啡同时具有κ受体激动和µ受体部分拮抗的特性，激动κ受体时产生镇静镇痛作用，对内脏痛和躯体痛均有良好效果，由于其µ受体阻断的性质，较少产生瘙痒、寒战、尿潴留、恶心呕吐等副作用[10]。纳布啡的镇痛强度与吗啡相当，但安全性更高[11]，镇痛具有“封顶效应”，封顶剂量为0.3～0.5 mg/kg[12]，而且可以拮抗其他µ受体激动剂导致的呼吸抑制作用，降低患者呼吸抑制发生率和严重程度。

2、纳布啡在剖宫产术后硬膜外镇痛的应用

硬膜外镇痛全身影响较小，较小的药物剂量即可达到良好的镇痛效果，是剖宫产术后最常见的镇痛方式。局麻药是硬膜外镇痛最常使用的药物，随着阿片受体在脊髓胶质区中被发现，研究者提出了阿片类药物、局麻药硬膜外联合给药镇痛方案。硬膜外联合用药可在不影响运动及交感神经功能的情况下产生满意的镇痛效果，而且可以减少单一药物用量及相关不良反应。王群先等[13]将106例产妇分为使用0.2 mg/ml纳布啡复合0.1%罗哌卡因的对照组、0.4 mg/ml纳布啡复合0.1%罗哌卡因的观察组，均进行硬膜外自控镇痛（Patient-controlled epidural analgesia,PCEA），观察组镇痛起效时间、首次泌乳时间均短于对照组，术后泌乳素水平高于对照组。研究表明，0.4 mg/ml纳布啡复合罗哌卡因能延长麻醉药物作用时间，减少运动阻滞发生率。终浓度0.4 mg/ml纳布啡联合0.1%罗哌卡因可作为剖宫产术后PCEA的适宜配伍方案[14]。以上研究结果表明，纳布啡复合低浓度局麻药用于剖宫产硬膜外术后镇痛效果好，未发生相关不良反应，安全性高。

2.1纳布啡椎管内镇痛对产后瘙痒的影响

椎管内应用纳布啡能有效治疗阿片类药物引起的产后瘙痒。瘙痒是使用阿片类药物常见的不良反应，由于雌激素和阿片受体相互作用，产妇对瘙痒更敏感。研究表明，椎管内使用阿片类药物通过激活中枢µ受体引起瘙痒，而激活κ受体可抑制瘙痒发生[15]。纳洛酮可有效治疗阿片类药物导致的瘙痒，但同时也会导致阿片类药物的镇痛作用被逆转[16]，而纳布啡在治疗瘙痒的同时并不会逆转镇痛作用。Ibrahim等[17]的研究将80例产妇随机分为2组，第1组产妇鞘内使用10 mg 0.5%的布比卡因+0.2 mg吗啡，第2组在第1组的基础上鞘内加入0.5 mg纳布啡，发现在鞘内使用布比卡因和吗啡的基础上加入纳布啡，可以显著降低术后恶心呕吐、瘙痒的发生率和严重程度，而镇痛效果不受影响。Jannuzzi等[18]的系统评价显示，2.5～10 mg纳布啡可以治疗阿片类药物引起的瘙痒，减少恶心呕吐，逆转呼吸抑制，效果优于苯海拉明、纳洛酮等，并推荐将纳布啡作为治疗阿片类药物引起瘙痒的一线治疗用药。另外，一项关于预防鞘内注射吗啡引起剖宫产产妇瘙痒的研究认为，纳布啡可以有效降低剖宫产术后鞘内吗啡诱发瘙痒的发生率[19]。纳布啡作为局麻药佐剂鞘内使用时，可以提高围术期感觉神经阻滞的质量和持续时间，而不加强交感神经阻滞，还能延长术后镇痛时间[20-21]。由于纳布啡镇痛作用具有封顶效应，剖宫产麻醉时，其作为局麻药佐剂鞘内使用的常用剂量为0.8 mg[22]。

2.2纳布啡硬膜外镇痛对产后应激反应的影响

剖宫产术后疼痛常引发机体神经内分泌反应，导致患者体内儿茶酚胺等内源性递质释放增多。纳布啡可有效缓解手术创伤导致的外周及中枢敏化，减轻机体应激反应，提高产妇舒适度，促进产后快速康复。丁亚平等[23]对120例产妇分别使用20 mg纳布啡+0.75%罗哌卡因20 ml、8 mg吗啡+0.75%罗哌卡因20ml进行术后硬膜外自控镇痛，2组术后镇痛效果、对心血管系统的影响相当，纳布啡在降低IL-6、IL-8、C反应蛋白等炎性因子水平方面优于吗啡。

3、纳布啡在剖宫产术后静脉镇痛的应用

纳布啡能安全有效地用于剖宫产产妇的术后静脉镇痛。术后静脉镇痛阿片类药物消耗量大，产妇可发生呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应。既往产科术后静脉镇痛常使用吗啡或芬太尼，目前研究发现，纳布啡在产科术后静脉镇痛中有其独特优势。研究发现，纳布啡用于剖宫产患者静脉自控镇痛（Patient-controlled intravenous analgesia,PCIA）的适宜配制剂量为2.0 mg/kg，即纳布啡2.0 mg/kg用生理盐水稀释至100 ml，负荷量3 ml，背景剂量2 ml/h[24]。Liu等[25]于输注缩宫素前10 min，单次静脉注射20 mg纳布啡，并使用舒芬太尼2μg/kg进行PCIA，发现该方案术后镇痛效果良好，而且可以很好地抑制缩宫素引起的宫缩痛及其相关不良反应。唐在荣等[26]推荐纳布啡用于剖宫产PCIA的用药方案：静脉注射纳布啡10 mg作为负荷量，110 mg纳布啡加生理盐水至200 ml，背景输注速率4 ml/h，患者自控镇痛（PCA）剂量2 ml/h，锁定时间15 min。叶卉等[27]研究3种不同参数纳布啡PCIA用于剖宫产术后镇痛的效果，PCIA配制方案：纳布啡2 mg/kg+托烷司琼8 mg/100 ml，间隔时间15 min，极限量10 ml/h。研究认为，低背景量（1 ml/h）纳布啡PCIA即可产生充分的镇痛作用，可作为纳布啡PCIA用于剖宫产术后镇痛参数设置的优先选择。

3.1纳布啡对剖宫产PCIA镇痛效果的影响

纳布啡用于剖宫产PCIA的镇痛效果好。PCIA能快速缓解全身疼痛，并根据患者镇痛需求滴定镇痛药。优化PCIA方案有利于提高剖宫产患者的术后镇痛效果。阿片类药物是包括剖宫产手术在内的大多数手术类型术后疼痛管理的核心组成部分。研究表明，单独应用纳布啡进行剖宫产术后镇痛，镇痛效果良好[28]。Sun等[29]进行的一项随机、对照试验研究表明，与舒芬太尼相比，静脉注射纳布啡具有更好的子宫收缩镇痛效果。纳布啡组的产妇接受纳布啡（100 mg）和雷莫司琼（0.3 mg），舒芬太尼组的产妇接受舒芬太尼（100μg）和雷莫司琼（0.3 mg），两组患者均给予连续剂量1 ml/h和负荷剂量1 ml，锁定10 min，每小时最大PCIA剂量为10 ml，与舒芬太尼相比，剖宫产术后给予纳布啡PCIA可提高镇痛效果，患者满意度更高。另外，一项回顾性队列研究显示，与舒芬太尼相比，纳布啡对剖宫产术后患者子宫收缩疼痛有更好的镇痛作用；亚组分析显示，纳布啡镇痛作用的优越性仅表现在经产妇，而不是初产妇[28]。研究表明，舒芬太尼联合纳布啡行PCIA用于剖宫产术后镇痛，镇痛效果更好。其机制是剖宫产术后产妇有躯体痛和内脏痛，舒芬太尼-纳布啡联合治疗PCIA方案缓解剖宫产患者术后疼痛中，舒芬太尼主要用于躯体疼痛，而纳布啡主要治疗内脏疼痛[30]。一项随机对照研究认为，艾司氯胺酮联合纳布啡用于剖宫产PCIA，可明显减轻产妇静息和运动时疼痛，术后镇痛效果优于纳布啡，其机制可能是艾司氯胺酮非竞争性拮抗NMDA受体，纳布啡激动κ受体并部分拮抗µ受体[31]。

3.2纳布啡静脉镇痛对产后哺乳的影响

纳布啡静脉镇痛对产妇产后哺乳影响小，安全性高。剖宫产术后疼痛可导致产妇泌乳延迟，泌乳量降低。既往常用的镇痛药物可能经乳汁分泌，对新生儿产生不良影响[32]，而近年研究发现，产后静脉使用纳布啡，其在母乳中含量极微，在安全允许范围之内。Jacqz-Aigrain等[33]的研究显示，在产妇分娩后，每4小时静注0.2 mg/kg纳布啡至产后第3天，检测产妇血清和乳汁中纳布啡含量，发现母乳中纳布啡平均浓度和最高浓度分别为（42±26)ng/ml、（61±26)ng/ml，新生儿总体纳布啡摄入量为母体的0.59%±0.27%，表明纳布啡通过乳汁分泌量小，可安全用于哺乳期产妇。剖宫产术后早期泌乳是促进产妇康复、确保母乳喂养的关键，血清泌乳素水平决定泌乳的时间和量。有研究表明，纳布啡可对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生影响，给予纳布啡后，受试者血清泌乳素浓度在较短时间内即升高[34]。刘晓峰等[35]探讨纳布啡对产后血清泌乳素浓度及初始泌乳时间的影响，产妇分别使用2 mg/kg纳布啡、2μg/kg舒芬太尼进行PCIA，结果发现，纳布啡组产妇术后24 h、48 h血清泌乳素浓度明显高于舒芬太尼组。

3.3纳布啡静脉镇痛对产后抑郁的影响

我国产妇产后抑郁患病率达6.5%～29.5%[36]，产后抑郁与分娩疼痛、自身精神状态密切相关，是常见的产褥期精神综合征。围产期疼痛与抑郁存在高共病性以及双向调节关系，加强产后疼痛管理可以提高产妇分娩的舒适度及满意度，对产妇心理健康产生积极影响。多项研究发现，剖宫产术后PCIA使用2 mg/kg的纳布啡不仅可以产生良好的镇痛效果，还能显著降低产妇产后抑郁发生率[37-38]。徐雅洁等[39]的研究中，产妇分别使用舒芬太尼、纳布啡进行PCIA，发现两组产妇爱丁堡产后抑郁量表评分均低于产前，且纳布啡组爱丁堡产后抑郁量表评分低于舒芬太尼组，证实纳布啡可有效降低产妇产后抑郁风险。以上多项研究结果表明，纳布啡应用于剖宫产术后静脉镇痛能显著降低产妇产后抑郁的发生率。

3.4纳布啡静脉镇痛对产后寒战的影响

纳布啡静脉镇痛可以有效预防和治疗产妇麻醉后寒战。寒战是剖宫产椎管内麻醉后常见的并发症，增加产妇机体耗氧量和心肺功能负担。预防剖宫产术中及术后寒战是减少产科并发症的有效措施。Sun等[40]的研究比较0.07 mg/kg纳布啡和0.5μg/kg右美托咪定治疗产妇腰硬联合麻醉后寒战的效果，发现纳布啡治疗产妇寒战的效果更佳，不良反应更少。一项观察不同剂量纳布啡对产妇寒战影响的研究显示，0.05 mg/kg纳布啡不能预防寒战的发生，0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg纳布啡可以有效降低寒战发生率，且能减少术中牵拉反应，0.2 mg/kg纳布啡可增加产妇眩晕、口干等不良反应；纳布啡预防产妇寒战的适宜剂量为0.1 mg/kg、0.15 mg/kg[41]。

4、纳布啡在剖宫产术后多模式镇痛的应用

寻找安全可行的去阿片化和少阿片化术后镇痛模式是产科术后镇痛的目标之一。超声引导下区域阻滞镇痛可以有效阻断疼痛信号传导，减轻局部炎症反应，减少术后镇痛泵使用次数，抑制儿茶酚胺释放，促进产妇恢复[42]，在剖宫产术后多模式镇痛策略中具有良好的发展前景。纳布啡复合局麻药用于区域阻滞，能延长感觉和运动阻滞时间，增强术后镇痛效果。韩苗华等[43]的研究发现，0.25%罗哌卡因+40 mg纳布啡与单用罗哌卡因用于腹横肌平面阻滞相比，能强化剖宫产术后镇痛效果，降低产妇术后静息VAS评分、咳嗽VAS评分。此外，低剂量纳布啡PCIA联合罗哌卡因混合右美托咪定行双侧腹横肌平面阻滞多模式镇痛方案用于疤痕子宫再次剖宫产术后镇痛，镇痛效果满意，不良反应少，加速产后恢复[44]。

5、小结及展望

纳布啡是混合型阿片受体的激动-拮抗镇痛药，安全范围广，能安全有效地用于剖宫产术后镇痛。此外，在剖宫产胎儿娩出后，静脉注射纳布啡可以预防缩宫素相关不良反应，如恶心呕吐、胸闷胸痛等，还可减轻术中内脏牵拉反应和宫缩痛，且不影响泌乳和子宫复旧，在产科麻醉和镇痛领域具有广阔的应用前景。

参考文献:

[1]刘紫馨,周钰琼,李健.剖宫产流行趋势及管理现状[J].中国计划生育学杂志,2024,32(1):248-252.

文章来源:何丽丽,周兴,何军民,等.纳布啡在剖宫产术后镇痛中的应用进展[J].实用药物与临床,2024,27(08):623-627.