帕金森病(Parkinson's disease, PD)是一种中老年神经系统退行性疾病，临床主要表现为静止性震颤、动作迟缓、肌强直等，同时伴发大量非运动症状，如抑郁、认知功能减退、睡眠障碍等，随着病程的进展症状逐渐加重[1]。我国帕金森病患者伴发抑郁症状(Depression in Parkinson's disease, DPD)的发病率为19.4%～72.8%,约40%～50%[2],DPD患者常表现为沮丧、焦虑、自杀倾向、精神异常、情感障碍、失智、认知功能下降等[3,4]症状。现代医学常用抗抑郁药、多巴胺受体激动剂等治疗DPD,但因部分抗PD药会诱发或加重非运动症状，部分患者对药物不耐受易产生不良反应[5]。多项临床研究及名老中医医案证实中医药治疗DPD具有良好疗效[6],本研究借助中医传承辅助平台(V2.5.0),对方药进行总结，以期得出一定的用药规律并为临床治疗提供参考。

1、资料与方法

1.1 处方来源

以“帕金森”“抑郁”“非运动症状”“中医药”“中西医”等为检索词，分别构建检索式，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国学术期刊数据库(万方数据)、中文科技期刊全文数据库(VIP)三大数据库中运用中药复方治疗DPD的相关文献(检索时限均自各数据库建库起至2022年12月)。

1.2 数据处理

1.2.1 纳入标准

①中医药治疗帕金森病抑郁相关文献；②疾病符合现代医学“帕金森病”和“抑郁”诊断标准(如《中国帕金森病的诊断标准》2016版[7]、《帕金森病抑郁、焦虑及精神病性障碍的诊断标准及治疗指南》2013版[8]等),中医诊断符合“颤证”和“郁证”诊断标准(《中医内科学》[9]等);③治疗方案含口服中药复方，且经临床使用或经统计学证实治疗有效；④方剂组成明确，仅录入主方，加减药物除外。

1.2.2 排除标准

①动物实验、研究进展、数据分析、西医类文献及无法获取的文献；②无明确诊断标准；③药物组成不明确的文献；④相同作者参与写作且药物组成相同的文献以1篇计；⑤非口服汤剂治疗的文献；⑥组方药物≤3味或≥30味；⑦治疗前后实验组疗效无显著差别者；⑧实验组为针刺中药联合、中西医结合治疗、耳穴中药联合治疗，无法排除干扰。

1.2.3 中药名称规范

按照《中华人民共和国药典》[10]和《中药学》[11]对中药名称进行规范化处理，如夜交藤、首乌藤统一为“首乌藤”;去除炮制方法如柴胡、醋柴胡统一为“柴胡”,但若因炮制使功效差异较大者则分别列出，如地黄、熟地黄，生姜与干姜等。

1.2.4 中医证候规范

按照《中医诊断学》[12]对证候进行规范化处理，如肝肾阴虚证、肝肾不足证、肝肾亏虚证统一为肝肾亏虚证。

1.2.5 方剂录入

将纳入的105首方剂所主证候、药物组成等录入中医传承辅助平台。两人负责录入数据，第三人负责核查，以确保数据准确。

1.3 统计分析与整理

在“统计报表”与“数据分析”系统中选择相应的功能键得出证候分析、中药频次、性味、归经、组方规律及新方探索等结果。

2、结果

2.1 检索结果

经纳入与排除标准筛选后，最终纳入文献81篇，收集整理得到103首符合纳入标准的方剂，文献筛选流程见图1。

图1文献筛选流程  

2.2 证候分析

对文献中的证候进行统计归纳，共统计31种证候，排序前10的证候分布如图2。

图2帕金森病抑郁中医证候分布  

2.3 性味归经分析

对药物进行四气、五味、归经分析，分布情况见图3、图4与图5。

图3药性分布  

图4药味分布 

图5归经分布  

2.4 药物分类及使用频次分析

经药物频次分析可知纳入的103个方剂，共含药物131味，用药频次共达1 180次，并源自18类中药，以补虚药使用最多(主要为补血药和补气药),使用频次≥50次的药物类别及使用情况见表1;使用频次排序前20的药物名称及使用频次见表2。

表1中药治疗帕金森病抑郁的药物分类

表2中药治疗帕金森病抑郁使用频次排序前20的药物

2.5 组方规律分析

当支持度设置为20,可得到频次≥20次的药物组合用药模式，排序位于前20的药物组合及使用情况见表3。置信度以符号“→”表示，提示符号左侧药物出现时，符号右侧药物出现的概率，将置信度设置为0.9,经关联规则分析可得出11组药物组合及其置信度(表4);经关联分析得到12味核心药物的关联网络见图6。

表3中药治疗帕金森病抑郁使用频次排序前20的药物组合

2.6 新核心组合及新方分析

将惩罚度设置为5,相关度设置为2时，通过聚类分析可得到潜在药物组合10组(表5);其核心药物关联网络见图7;得到新方5首(表6),新方药物组合关联网络见图8。

表4中药治疗帕金森病抑郁的用药关联规则分析(置信度≥0.9)

图6药物关联网络  

表5中医药治疗帕金森病抑郁潜在药物组合

图7新核心药物关联网络 

表6新方组合

3、讨论

DPD的发病机制至今不明，现有研究发现与皮

图8新方药物组成关联网络  

质下核和前额叶皮层、纹状体-丘脑-前额叶和基底颞叶边缘回路等部位的神经递质，如多巴胺(Dopamine, DA)、5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲肾上腺素(Noradrenaline, NE)等丢失有关[3,4]。祖国医学未曾对其进行系统论述，亦无DPD的病名记载，就其症状可归属于“颤证”合并“郁证”范畴[13]。现代医家马云枝教授认为本病属“因病致郁”,郁证是在PD肝肾不足的基础上并发的肝气郁结，是病机的演变或夹杂，病性属本虚标实，以肝肾不足为本，肝气郁结为标，治疗则应补益肝肾、疏肝解郁[14]。李燕梅教授认为本病以脾肾阳虚为发病基础，以肝气郁滞为外在表现，应以温肾补脾、疏肝理气为基本治法[15]。高敏教授认为本病病位在肝，以肝阴血亏虚为本，以肝火、肝风、气滞、肝瘀等为发病之标，治疗上侧重治肝，使肝之气血阴阳调和[16]。因各医家对DPD的认识不同，至今无统一诊疗思路，故整合各家的观点及用药经验并将结果分析如下。

3.1 证候及归经分析

经证候分析发现出现最多的证候为肝肾亏虚证、肝郁气滞证，其后依次为肝郁肾虚证、肝风内动、肝郁血瘀等证；药物归肝经最多，其次为脾经、心经、肾经、肺经，结合证候可见本病发病部位主要在肝，这与《医学纲目》所载“《内经》云：诸风掉眩，皆属于肝，掉即颤抖之谓也”及赵献可《医贯》论及“凡郁皆肝病也”相对应。肝肾不足证为最常见证型，但用药多为肝、脾二经，究其原因有四：其一，《医林改错》曰：“灵机记性在脑者，因饮食而生气血，长肌肉，精汁之清者，化而为髓，由脊骨上行入脑，名曰脑髓”,本病好发于老年，中焦不足，气血亏虚，健脾以助运化促进水谷精微传输，补益气血，充养骨、髓。其二，脾肾乃先后天之本，又病机多因肝肾精血不足，补脾以养肾，以后天滋先天。其三，现代研究提示脾脏与郁证发病密切相关[17]17],脾为气机升降之枢纽，暖脾土以温肝木，助肝升发，疏肝理气解郁。其四，肝木旺则易生风，风盛则颤，扶脾土以抑肝木，截断病情演变，如张仲景所言：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾……”综上所述，DPD主要病位在肝，肝肾亏虚证、肝郁气滞证为最常见证型，治疗应注重调补肝脾肾。

3.2 药物分类及性味分析

药物多为补虚药，其次为解表药、活血化瘀药、熄风止痉药、清热药等，用药以补虚药为多并配伍泻实之品；药性以寒、温二性为主，且二者使用频次相当，温性具补、温、和之效，寒具下、清、消之效，温可补寒为泻；结合药味以甘味、苦味、辛味为主，提示DPD病属本虚标实，治疗需虚实兼顾，用药以补虚为主同时佐以泻实。如以补益气血之当归、白芍、茯苓、甘草、白术配伍疏肝理气之柴胡、香附治疗肝郁脾虚气血不足者；以疏肝行气之柴胡、香附、川芎、枳壳等配伍补肾精之熟地黄、山茱萸、枸杞子、地黄等治疗肾虚肝郁者；以滋阴之熟地黄、石斛、知母、地黄等配伍平肝息风的天麻、钩藤治疗阴虚风动者。

3.3 用药规律分析

经关联规则分析得出运用中药复方治疗DPD的12味主药，即白芍、柴胡、甘草、川芎、茯苓、当归、熟地黄、山茱萸、香附、地黄、白术、钩藤。“香附→川芎”“白芍，香附→川芎”“柴胡，香附→川芎”“甘草，香附→川芎”置信度最高，皆属12味核心药物。使用最多的三味药为白芍、柴胡、甘草，且三者配伍“白芍-柴胡”“甘草-柴胡”“甘草-白芍”为最常用药物组合。白芍可养肝血、补肝阴、抑肝阳；柴胡善疏肝理气，取其“和解”之性，以和解少阳、调和脏腑、调和营卫治疗DPD[18]18];柴胡与白芍皆居药用频次之首，“白芍-柴胡”药对使用最多，二药合用养血柔肝、敛阴和阳，使柴胡升散而无耗血伤阴之弊，白芍敛阴而无凝血、气滞之虞，体现“肝体阴而用阳”的特点[19]19]。现代药理研究发现，“柴胡-白芍”药对能通过提高大鼠脑内海马组织和皮质组织NE、5-HT、DA含量并上调海马脑源性神经元(BDNF)和受体型酪氨酸蛋白激酶(TR KB)的表达，进而改善抑郁症状[20]20]。甘草补心脾气，调和诸药，“甘草-柴胡”具疏肝理气、宁心安神之功，研究发现甘草及柴胡中所含的黄酮类物质能通过调控神经递质、神经炎症、氧化应激、HPA轴、肠道菌群等多种途径发挥抗抑郁作用，治疗筋脉拘急之证[21,22]21-22]。“甘草-白芍”,一敛一滋，酸甘化阴，可滋阴养血、柔筋舒挛、缓急止痛；“甘草-白芍”能显著提高抑郁大鼠大脑皮层中神经递质的含量[23]23],二者组成的芍药甘草汤能够通过抗氧化应激、抗神经炎症和抑制异常蛋白聚集等作用机制治疗帕金森病[24]24]。

茯苓、甘草、白术配伍健脾益气，与安神药合用补益心脾、宁心安神。川芎善活血行气，当归能补血、活血、调经，二者尤善用于血虚气滞或血瘀诸症者。白芍、当归、川芎、熟地黄合用益肝血或化肝瘀，配伍柴胡补肝体而助肝用，使肝血调和，改善肢体颤动、情志抑郁之症。熟地黄、山茱萸、地黄配伍滋补肝肾、补益精血，与钩藤合用治疗肝肾阴虚动风肢体颤动者。香附为疏肝解郁要药，香附、柴胡为疏肝解郁常用药对。香附、川芎置信度高，常作为药对出现，吴莎等[25]25]研究发现川芎-香附醇提物可升高脑组织NE、DA、5-HT等神经递质并促进血管活性物质的释放。此12味主药与其他药物加减配伍可组成经典方剂如四物汤、逍遥散、柴胡疏肝散、当归芍药散、芍药甘草汤、四逆散、六味地黄丸方等。综合各配伍规律总结归纳可得出中医药治疗DPD以补益精血、疏肝解郁、健脾益气为主要治法。

3.4 新方分析

经聚类分析得到治疗DPD的新方5首。明代王肯堂：“诸气怫郁，皆属于肺”,《黄帝内经》:“在脏为肺，在志为忧”,说明郁证的产生与肺相关。新方1:“五味子-桔梗-桑白皮-桃仁-赤芍”,适用于肺气郁闭、痰瘀内阻者，“肺主通调水道”,桑白皮、桔梗二药合用可开泄肺郁、宣肺化痰，同时桔梗作为引经药，载诸药上行；五味子味酸具收散之功可敛肺气，防肺气宣发太过，同时又能补肾宁心；桃仁、赤芍二药活血化瘀，诸药合用宣肺郁，化痰祛瘀，解郁安神。新方2:“干姜-巴戟天-玫瑰花-肉苁蓉-石斛”适用于肾阴阳两虚、气机郁滞者。干姜、巴戟天、肉苁蓉配伍养精血、益肾阳，石斛滋肾阴，玫瑰花可行气解郁，诸药合用补肾精、疏气滞。新方3:“牡蛎-龙骨-钩藤-大黄-黄芩-赭石”由柴胡加龙骨牡蛎汤加减而成，适用于肝阳上亢、心神不宁者；刘蔚等[26]26]研究发现柴胡加龙骨牡蛎汤可能通过调控DPD模型大鼠的AMPK/mTOR蛋白信号通路激活自噬，保护中脑黑质DA能神经元，提高DA水平，缓解PD抑郁症状；牡蛎、龙骨、赭石三药平肝潜阳，配伍钩藤熄风止痉；大黄、黄芩、钩藤清热泻火，大黄同时通腑泄热助通便，诸药合用清肝泻火、镇惊平肝、宁心安神。新方4:“牡蛎-龙骨-甘草-大黄-黄芩”由桂枝甘草龙骨牡蛎汤演变而成，适用于心火亢盛、心神不宁者，甘草益心气配伍龙骨、牡蛎重镇安神；大黄、黄芩清热泻火，配伍甘草缓和药性防寒凉伤正，五药合用清心泻火，宁心安神。新方5:“丹参-茯苓-知母-木瓜”适用于阴虚血瘀、虚热内扰者；丹参活血化瘀，与茯苓、知母合用滋阴润燥、除烦安神；丹参配伍木瓜活血化瘀，舒筋通络以改善肢体颤动之症；四药合用滋阴养血，柔肝止颤。

4、结语

经中医传承辅助平台分析得出肝肾亏虚证、肝郁气滞证为DPD最常见证型；用药多归肝经，药性以寒、温为主，药味以甘味、苦味、辛味居多；药物多为补虚药类，使用频次最多的药物及药对皆为白芍、柴胡。总结各条规律发现DPD病属本虚标实，发病主要脏腑在肝，治疗上重补虚佐以泻实，治疗重点在调补肝脾肾三脏，以补益精血、疏肝解郁、健脾益气为主要治法。虽然得出运用中药治疗DPD的部分规律及新方挖掘，但仍有以下不足之处：部分文献未标明药物具体用量，故本研究未对药量进行分析；有少量文献未给出具体证型，需归纳总结或完全不能总结者则未统计在内，故文献证候分析率未达100%,完整性稍欠缺。文献虽探索出5个新方，但缺乏临床及实验验证其有效性，需进一步予以解决。

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基金资助:陕西省第三届名中医杨志宏传承工作室建设项目(2019004);

文章来源:周开俊,杨志宏,周悦等.基于中医传承辅助平台探析中医药治疗帕金森病抑郁的用药规律[J].亚太传统医药,2024,20(02):156-161.