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妊娠早期甲状腺功能指标与妊娠期糖尿病的相关性研究

2024-10-23 87 上传者：管理员

摘要：目的:探讨妊娠早期甲状腺功能指标与妊娠期糖尿病(GDM)的相关性。方法:回顾性选取2019年1月至2022年12月在上海市长宁区妇幼保健院产科门诊建卡的孕妇800例，收集妊娠早期促甲状腺激素(TSH)、游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAB)、甲状腺球蛋白(TGAB)、24～28周行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)等检测指标。按GDM诊断标准分为GDM组(136例)和非GDM组(664例),分析妊娠早期甲状腺功能指标与GDM的相关性。结果:GDM组的年龄、孕次、TSH、FT3/FT4比值均高于非GDM组(P<0.05)。GDM孕妇妊娠早期FT4水平明显低于非GDM组孕妇(P<0.05)。Spearman分析显示，FT4与OGTT各时段血糖值呈负相关(r<0,P<0.05)。FT3/FT4与OGTT各时段血糖值呈正相关(r>0,P<0.05)。多因素逻辑回归分析显示，FT3、FT3/FT4是GDM发生的危险因素。FT4是GDM的保护因子。结论:FT3值越高，后续发生GDM风险高；FT4值越高，后续发生GDM风险越低；FT3/FT4比值越高，后续发生GDM风险越大。

关键词：
妊娠期糖尿病
游离三碘甲状腺原氨酸
游离甲状腺素
生育年龄
甲状腺激素代谢
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随着经济发展和人民生活水平的提高，生育年龄的延迟，我国妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)发病率呈上升趋势，从2010年的4%增长到了2020年的21%[1]。2021年国际糖尿病联盟的数据显示，妊娠期高血糖的患病率为16.7%,其中80.3%为GDM[2]。妊娠期间甲状腺功能及甲状腺激素代谢也发生显著变化，甲状腺激素是葡萄糖、蛋白质和脂质等代谢系统的重要调节因子[3-4]。妊娠期甲状腺疾病和GDM都与多种不良妊娠结局相关。研究显示，妊娠早期的亚临床甲状腺功能减退增加GDM的风险[5]。研究发现[6],妊娠早期临床或亚临床甲状腺功能减退与GDM发生无关。目前妊娠早期甲状腺功能与后期发生GDM风险的关系尚无定论。本研究旨在研究妊娠早期甲状腺功能指标与后续GDM发生的关系，探讨妊娠早期甲状腺功能指标在GDM中的预测价值。

1、资料与方法

1.1研究对象

选取2019年1月至2022年12月在上海市长宁区妇幼保健院产科门诊建卡的孕妇为研究对象，回顾分析孕妇的临床资料。入选标准：首次产检的孕周≤13+6周，同时行甲状腺功能筛查；自然受孕的单胎孕妇。排除标准：双胎或多胎妊娠；既往甲状腺功能异常、先天性甲状腺发育不全或原发性甲状腺疾病；既往高血压、糖尿病史；近半年内服用过影响甲状腺功能或糖代谢药物的患者；恶性肿瘤、免疫系统及血液系统疾病；心血管疾病等药物治疗患者；活动性或慢性肝肾疾病、近3个月内有急性或慢性感染史患者；吸烟和(或)饮酒史患者；临床资料不全，未按要求接受检查。共800例孕妇纳入最终研究，其中GDM孕妇136例，占17%。

GDM参考妊娠合并糖尿病诊治指南(2014)诊断标准[7]:采用75g口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test, OGTT),对孕24～28周孕妇(至少空腹8h后)进行GDM筛查，若一个或多个血糖值达到或超过诊断标准：空腹血糖5.1mmol/L,1h 10.0mmol/L,2h 8.5mmol/L,诊断为GDM。具有GDM高危因素的孕妇，孕24～28周查空腹血糖，空腹血糖≥5.1mmol/L,诊断为GDM。本研究经医院伦理委员会审批(伦理批件号：CNFBLLKT-2022-004)。

1.2资料收集

收集患者的基本资料和实验室检查结果，包括年龄、末次月经、预产期、孕产次、既往史、个人史、家族史、妊娠早期促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)、游离甲状腺素(free thyroxine, FT4)、FT3、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAB)、甲状腺球蛋白(thyroglobulin antibody, TGAB)、孕24～28周OGTT值、胰岛素值，总胆固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、载脂蛋白A1(apolipoprotein A1,APOA1)、脂蛋白a(lipoprotein a, LPa)、载脂蛋白B(apolipoprotein B,APOB)、丙氨酸氨基转移酶(glutamic pyruvic transaminase, GPT)、天门冬氨酸氨基转移酶(glutamic oxaloacetic transaminase, GOT)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine, Cr)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HBA1c)、糖化血清蛋白(glycosylated serum protein, GSP)等。甲状腺功能通过贝克曼Dxi800分析仪采用化学发光法检测，生化指标通过西门子ADVIA2400自动生化分析仪检测，血糖采用己糖激酶法检测。

1.3统计学处理

采用SPSS29.0软件。计量资料行正态分布检验，采用描述。两组间定量资料比较采用独立样本t检验。多组间比较采用ANOVA检验。分类资料用[n(%)]表示，组间比较采用χ2检验。应用Spearman相关检验分析甲状腺功能指标与OGTT三个时段血糖的相关性。采用单因素、多因素logistic回归分析GDM发生的危险因素。绘制受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve, ROC曲线),计算ROC曲线下面积(area under curve, AUC)。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 GDM组与非GDM组孕妇的一般资料

GDM组的孕妇年龄、孕次、OGTT三个时段血糖值、空腹、2h胰岛素均值、妊娠早期TSH水平及妊娠早期FT3/FT4比值均高于非GDM组女性，差异均有统计学意义(P<0.05)。GDM孕妇妊娠早期FT4水平明显低于非GDM组孕妇，差异有统计学意义(P<0.001)。见表1。

表1 GDM组与非GDM组孕妇一般资料比较

2.2妊娠早期TSH、FT3、FT4、FT3/FT4、TGAB、TPOAB与OGTT分时血糖的spearman相关检验

FT4与OGTT各时段血糖值呈负相关，差异有统计学意义(r<0,P<0.05)。FT3/FT4与OGTT各时段血糖值呈正相关，差异有统计学意义(r>0,P<0.05)。TSH、FT3、TGAB、TPOAB与OGTT各时段血糖值无相关性(P均>0.05)。见表2。

表2妊娠早期TSH、FT3、FT4、FT3/FT4、TGAB、TPOAB与OGTT分时血糖的关系

2.3妊娠早期TSH、FT3、FT4、FT3/FT4、TGAB、TPOAB与GDM的单因素逻辑回归分析

以中孕期是否发生GDM为因变量，将TSH、FT3、FT4、FT3/FT4、TGAB、TPOAB纳入单因素逻辑回归分析。结果显示，TSH、FT3、FT3/FT4是GDM发生的危险因素，差异有统计学意义(OR>1,P<0.05),FT4是GDM的保护因子，差异有统计学意义(OR<1,P<0.001)。见表3。

表3妊娠早期TSH、FT3、FT4、FT3/FT4、TGAB、TPOAB与GDM的单因素逻辑回归分析

2.4妊娠早期TSH、FT3、FT4、FT3/FT4、TGAB、TPOAB与GDM的多因素逻辑回归分析

对纳入单因素逻辑回归分析中P<0.05的变量，包括TSH、FT3、FT4、FT3/FT4进行多因素逻辑回归分析。结果显示，FT3(OR=4.246,95%CI为1.022～17.638,P=0.047)、FT4(OR=0.473,95%CI为0.232～0.964,P=0.039)、FT3/FT4(OR=6.050,95%CI为1.223～8.913,P=0.046)是GDM发生的高危因素。见表4。

表4妊娠早期TSH、FT3、FT4、FT3/FT4、TGAB、TPOAB与GDM的多因素逻辑回归分析

将FT3、FT4、FT3/FT4分别按四分位数进行分层，以每个自变量最低四分位数组作为参照，进行逻辑回归分析。结果显示，FT3在Q4水平发生GDM风险是Q1水平的1.776倍(P=0.041)。矫正TSH、FT4、年龄、孕产次等指标后，FT3在Q4水平发生GDM风险是Q1水平的2.106倍(P=0.011)。FT3数值高，GDM发生风险增加。FT4在Q4水平发生GDM风险是Q1水平的0.279倍(P<0.001)。矫正TSH、FT3、年龄、孕产次等指标后，FT4在Q4水平发生GDM风险是Q1水平的0.238倍(P<0.001),表明FT4是GDM的保护性因素。FT3/FT4在Q2、Q3、Q4水平发生GDM的风险分别是Q1水平的2.175、3.198、5.039倍(P分别为0.024、<0.001、<0.001)。矫正TSH、FT3、年龄、孕产次等指标后，FT3/FT4在Q2、Q3、Q4水平发生GDM风险分别是Q1水平的2.149、3.150、4.887倍(P分别为0.030、0.001、<0.001)。随着FT3/FT4比值升高，GDM发生风险增加。见表5。

表5妊娠早期FT3、FT4、FT3/FT4数值高低与GDM的逻辑回归分析

2.5妊娠早期甲状腺指标对GDM的预测价值

以TSH、FT3、FT4、FT3/FT4分别绘制ROC曲线，TSH、FT3、FT3/FT4的AUC均大于0.5。以FT3/FT4做ROC曲线时，AUC=0.656,95%CI为0.608～0.704。以FT3/FT4=0.486作为截取值，预测GDM灵敏度67.60%,特异性为44.00%。见图1。

图1 TSH、FT3、FT4、FT3/FT4预测GDM的ROC曲线

3、讨论

妊娠期间甲状腺功能和甲状腺激素代谢发生显著变化。胎盘人绒毛膜促性腺激素在结构上与TSH相似，直接通过TSH受体刺激甲状腺。在妊娠早期，TSH水平受到短暂抑制，而FT4和FT3浓度在妊娠早期升高[8]。妊娠期血容量增加，母体甲状腺激素被稀释。妊娠期，肾脏对碘清除率增加，导致缺碘状态。雌激素水平升高导致循环甲状腺球蛋白水平升高和FT4水平降低。胎盘分泌的化合物，如胎盘生长因子(placental growth factor, PLGF)和可溶性FMS样酪氨酸激酶-1(soluble fms like tyrosine kinase-1,s-Flt1)可影响甲状腺功能[9]。多种因素可能造成妊娠期甲状腺功能障碍。本研究结果表明，妊娠早期较高水平的FT3值，GDM发生风险增加。妊娠早期FT4水平与OGTT各时段血糖值呈负相关；FT4值越高，后续发生GDM的风险越低，FT4是GDM的保护性因素；FT3/FT4与OGTT各时段血糖值呈正相关，FT3/FT4比值越高，后续发生GDM风险越大。未发现妊娠早期TSH指标与后续发生GDM的相关性。

研究显示[10],与糖耐量正常组相比，GDM组母体妊娠早期FT3、FT3/FT4明显升高且与GDM呈正相关，FT4降低但与GDM无明显相关，推测更高水平FT3是妊娠早期发生GDM的危险因素。Yanachkova等[11]回顾性分析显示，正常低值和低于正常的FT4水平和高于正常FT3/FT4比值一样，均预示GDM发生风险增加。Wang等[12]研究显示，妊娠早期血清低水平的FT4和高水平的FT3/FT4与GDM风险增加相关。Wu等[13]研究显示，妊娠早期FT3和总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine, TT3)以非线性方式与GDM后续风险增加相关。

甲状腺分泌的激素中活性成分最高的是FT3和FT4,维持着人体代谢和能量平衡。FT3和FT4直接反映了甲状腺激素的生成情况，是甲状腺功能最准确的血清学指标。T3是甲状腺激素的活性形式，占甲状腺释放激素的20%。大部分T3来自T4到T3的外周转化。T4占甲状腺分泌激素的80%以上。被释放到循环中的T4通过脱碘过程形成T3[14]。

本研究显示，FT4降低，FT3及FT3/FT4升高，GDM发生增加。国内外研究推测，甲状腺指标引起GDM,主要与增加机体胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)及氧化应激水平有关。当胰岛素抵抗逐渐升高，胰岛β细胞代偿性分泌增加，随着妊娠进展，胰岛β细胞代偿不足，发展为GDM。妊娠早期甲状腺激素水平改变可能在GDM病理机制中起到一定作用。可能机制：(1)甲状腺激素通过从下丘脑室旁核到肝脏的交感神经通路集中调节葡萄糖的产生。该途径独立于葡萄糖调节激素[4,15]。(2)通过增加肝脏葡萄糖转运蛋白2表达增加肝脏葡萄糖输出。葡萄糖转运蛋白2通过增加糖异生和糖原分解刺激葡萄糖的内源性产生[15]。(3)高水平的T3通过胰岛素受体底物-1/磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路抑制β细胞中的胰岛素信号转导，导致IR,并诱导β细胞内质网应激和凋亡，减少胰岛素分泌[16]。(4)脂质溶解增强，游离脂肪酸(free fatty acids, FFA)水平升高导致IR[17]。(5)炎症因子白介素-6(interleukin-6,IL-6)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等物质分泌增加，增加了胰岛素抵抗[18]。Al-Khaldi等[19]研究显示，甲状腺功能减退和糖尿病患者中，sirtuins和超氧化物歧化酶表达水平发生了变化，这可能与氧化应激存在一定关系。

本研究是回顾性队列研究，所有入选孕妇都按GDM诊断标准诊断，具有较好的可靠性。本研究显示，妊娠早期较高水平的FT3值，GDM发生风险增加；FT4值越高，后续发生GDM的风险越低；FT3/FT4比值越高，后续发生GDM风险越大。未发现妊娠早期TSH指标与后续发生GDM相关。在FT3与GDM相关的分析中，spearman分析和逻辑回归分析得出的结论不一致，可能考虑和spearman分析研究单调关系，而逻辑回归分析可能揭示了FT3与GDM之间较复杂的因果关系，后期可进一步探讨。

综上所述，本研究结果为妊娠早期甲状腺功能影响GDM提供了新的证据，也为GDM的早期发现和潜在预防提供了措施。妊娠早期应及早行甲状腺功能筛查，加强对甲状腺功能指标的观察。对妊娠早期甲状腺功能异常的孕妇，应及早行营养咨询，孕期合理均衡饮食，控制每日热卡，以期孕期体重增长在合理范围，并配合孕期运动，做到在生活方式上提前干预，减少GDM发生，从而更好地保障母儿健康。

基金资助:上海市长宁区妇幼保健院院级启动项目(No:2022Y-4);

文章来源:张炜,成德翠,华知奋,等.妊娠早期甲状腺功能指标与妊娠期糖尿病的相关性研究[J].现代妇产科进展,2024,33(10):752-756.