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不同剂量二甲双胍对妊娠期糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响

2025-04-02 60 上传者：管理员

摘要：目的分析不同剂量二甲双胍对妊娠期糖尿病（GDM）患者胰岛β细胞功能的影响。方法选取2021年1月—2023年12月宁波大学附属妇女儿童医院收治的80例GDM患者，其中稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）≥2.5的患者为高剂量组，给予1 000 mg/d二甲双胍治疗，HOMA-IR<2.5的患者为低剂量组，给予500 mg/d二甲双胍治疗。比较两组患者临床指标及胰岛β细胞功能，分析临床疗效与不良反应。结果治疗后，高剂量组稳态模型胰岛β细胞分泌指数（HOMA-β）为（16.44±3.29）,早相胰岛β细胞分泌指数（△I30/△G30）为（7.82±3.69）,HOMA-IR为（0.97±0.11）,空腹胰岛素（FINS）为（10.11±1.47）mIU/L,低剂量组HOMA-β为（11.29±3.22）,△I30/△G30（6.33±3.49）,HOMA-IR为（1.12±0.13）,FINS为（12.42±1.63）mIU/L,两组比较，差异均有统计学意义（均P<0.05）。高剂量组总有效率（90.00%）高于低剂量组（72.50%）,差异有统计学意义（χ2=4.021,P<0.05）。高剂量组不良反应发生率为12.50%,低剂量组不良反应发生率为25.00%,差异无统计学意义（χ2=1.961,P>0.05）。结论高剂量二甲双胍可显著改善GDM患者胰岛β细胞功能、炎症指标及血糖水平，减轻氧化应激，提高治疗有效率。

关键词：
GDM
不同剂量二甲双胍
妊娠期糖尿病
胰岛β细胞功能
降糖药物
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妊娠期糖尿病(GDM)发病率呈上升趋势,患者胰岛素敏感性下降,导致胰岛β细胞功能紊乱,出现血糖紊乱等不良后果[1-2]｡研究[3]认为:GDM的发生与胰岛β细胞功能下降密切相关,原因为妊娠期间胎盘产生拮抗胰岛素的物质增多,孕妇对胰岛素敏感性降低｡目前,GDM的治疗主要是通过胰岛素类药物来控制血糖,但若患者同时存在胰岛素抵抗,则难以达到理想疗效[4]｡二甲双胍是常见的降糖药物,应用于糖尿病患者中能显著提高胰岛素的敏感性,降低胰岛素用量,从而达到控制血糖的目的[5]｡二甲双胍可改善GDM患者胰岛素抵抗,但最佳剂量存在争议｡本研究旨在分析不同剂量二甲双胍对GDM患者胰岛β细胞功能的影响｡

1、对象与方法

1.1研究对象选取2021年1月—2023年12月宁波大学附属妇女儿童医院收治的80例GDM患者,按照稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)分为低剂量组和高剂量组,每组各40例患者｡低剂量组患者年龄(25.13±1.96)岁,体质量指数(BMI)(27.30±1.22)kg/m2,孕周(26.16±1.34)周,经产妇17例,初产妇23例｡高剂量组患者年龄(25.31±2.01)岁,BMI(27.43±1.29)kg/m2,孕周(26.33±1.48)周,经产妇19例,初产妇21例｡两组一般资料具有可比性(均P>0.05)｡纳入标准:①经口服葡萄糖耐量试验确诊为GDM,符合《妊娠期糖尿病指南(2021年版)》的诊断标准[6];②对本研究使用药物无过敏史,近期未服用过降压药物;③饮食控糖效果不佳,需用药治疗;④临床资料齐全;⑤患者及家属均签署知情同意书｡排除标准:①孕前存在甲状腺疾病､糖尿病;②有认知功能障碍或存在严重精神疾病;③有高血压､心脑血管疾病;④合并其他恶性传染性疾病;⑤合并严重原发疾病;⑥有慢性疾病､恶性肿瘤及感染性疾病;⑦有其他妊娠期合并症｡本研究已经医院伦理委员会批准[(2021)伦审第(42)号]｡

1.2方法

1.2.1治疗方法两组均给予常规运动､饮食控制,并给予健康知识指导｡评估患者HOMA-IR,根据HOMA-IR分为高剂量组(HOMA-IR≥2.5)和低剂量组(HOMA-IR<2.5)｡两组均接受二甲双胍(生产厂家:上海信谊天平药业有限公司;批准文号:国药准字H31020246;药品规格:0.5g/片)治疗,高剂量组每日1000mg口服,低剂量组每日500mg口服｡两组均遵医嘱服药至分娩前｡

1.2.2观察指标

1.2.2.1炎症指标､氧化应激指标及血脂指标于治疗前后清晨7时,采集患者空腹静脉血5ml,离心(速度4000r/min,半径10cm,时间10min)分离血清,置于EP管内,冻存-65℃待测｡采用酶联免疫吸附法检测C-反应蛋白(CRP)､肿瘤坏死因子-α(TNF-α)､白细胞介素-6(IL-6)､脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)､活性氧(ROS)､超氧化物歧化酶(SOD)､谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平｡采用自动生物化学分析仪(江苏英诺医疗技术有限公司,DG-302)检测血清三酰甘油(TG)､总胆固醇(TC)水平｡

1.2.2.2胰岛β细胞功能研究对象抽血前3d正常进餐,每日保证碳水化合物摄入量>180g,抽血前停止进食,空腹8~12h,当天早7时采集空腹静脉血,5min内喝完220ml含70g葡萄糖的糖水,开始喝第一口水计时,2h分别采集静脉血样｡采用全自动发光免疫分析仪(贝克曼库尔特AU5821全自动生化分析仪)检测空腹胰岛素(FINS)､餐后2h血糖(2hPG)､血红蛋白(HbA1c)､空腹血糖(FPG),计算稳态模型胰岛β细胞分泌指数(HOMA-β)､早相胰岛β细胞分泌指数(△I30/△G30)及HOMA-IR｡

1.2.2.3临床疗效及不良反应临床疗效评估:显效为患者血糖指标恢复正常,临床症状基本消失;有效为患者血糖指标下降超过40%,症状改善;无效为患者血糖指标上升超过20%,病情加重或临床症状未得到改善｡总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%｡不良反应包括:酮症酸中毒､羊水过多､胎膜早破､妊娠期高血压疾病｡

1.3统计学分析采用SPSS24.0软件进行统计学分析｡计数资料用[例(%)]表示,组间用χ2检验比较,计量资料用(x±s)表示,组间用独立样本t检验比较,组内用配对样本t检验比较｡P<0.05为差异有统计学意义｡

2、结果

2.1高剂量组治疗前后临床指标水平比较与治疗前比较,高剂量组患者治疗后各指标水平均得到改善,其中HbA1c､2hPG､TC､FPG､TG､CRP､TNF-α､IL-6､Lp-PLA2､ROS水平均下降,SOD､GSH-Px水平均升高(均P<0.05)｡见表1｡

表1高剂量组治疗前后临床指标水平比较(x±s)

2.2低剂量组治疗前后临床指标水平比较与治疗前比较,低剂量组患者治疗后各指标水平均得到改善,其中HbA1c､2hPG､TC､FPG､TG､CRP､TNF-α､IL-6､Lp-PLA2､ROS水平均下降,SOD､GSH-Px水平均上升(均P<0.05)｡见表2｡

表2低剂量组治疗前后临床指标水平比较(x±s)

2.3两组治疗前后胰岛β细胞功能比较治疗前,两组HOMA-β､△I30/△G30､FINS水平比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),两组HOMA-IR比较,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组HOMA-β､△I30/△G30､HOMA-IR､FINS水平比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)｡见表3｡

表3两组患者治疗前后胰岛β细胞功能比较(x±s)

2.4两组临床疗效比较高剂量组总有效率高于低剂量组(P<0.05)｡见表4｡

表4两组临床疗效比较[例(%)]

2.5两组不良反应发生率比较高剂量组和低剂量组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)｡见表5｡

表5两组不良反应发生率比较[例(%)]

3、讨论

GDM是女性妊娠期发病率较高的一种糖代谢疾病,大部分患者在妊娠前糖代谢正常,在妊娠期血糖发生异常波动,并且多发于妊娠早中期阶段[7]｡GDM患者胰岛β细胞功能降低,以早期分泌障碍为主｡GDM患者存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损伤,且随病程进展,部分GDM可进展为永久性糖尿病[8]｡目前认为胰岛β细胞功能障碍､胰岛素抵抗是GDM发生､发展的重要原因,若不及时控制,可能引发一系列并发症｡在GDM早期及时有效地控制管理,有助于避免后续并发症的发生｡

炎性因子在妊娠期胰岛素抵抗中发挥重要作用,可能是胰岛素抵抗的启动因子｡Lp-PLA2是新型炎性因子,可通过激活炎性信号通路,诱导单核细胞趋化,破坏血管内皮,加剧炎症反应和胰岛素抵抗｡CRP是急性时相反应蛋白,与胰岛素抵抗和糖尿病有关,同时高血糖通过激活CRP,产生恶性循环,进一步加剧GDM的发生､发展｡IL-6不仅可以激活机体免疫应答,而且可以促进细胞分化与增殖,同时诱发糖尿病血管病变｡TNF-α由单核-巨噬细胞分泌,介导机体炎性微环境,加重组织细胞损伤,同时也是胰岛素抵抗的关键因素[9-11]｡孕期血脂异常,表现为TC和TG升高,造成糖脂代谢紊乱,进而增加GDM的发病风险[12]｡研究[13]显示:氧化应激可提升胰岛功能,促进胰岛素分泌,避免胰岛细胞纤维化或凋亡｡GDM患者血清GSH-Px､SOD等抗氧化物质水平下降,导致机体氧自由基清除能力下降,加剧氧化应激｡在氧化应激下,胰岛β细胞分泌功能受损,胰岛素敏感性降低,引起胰岛β细胞凋亡[14]｡此外,GDM可激活诱导ROS升高,生成线粒体ROS,形成恶性循环,同时还会导致血糖自氧化现象,造成体内ROS水平增加,调控多信号途径,使胰岛素信号通路紊乱,造成胰岛素抵抗｡本研究结果显示:高剂量二甲双胍可有效降低患者炎症细胞因子水平,稳定血糖水平,改善糖脂代谢紊乱,原因为二甲双胍可以改善糖脂代谢异常引起的炎性损伤,改善血脂代谢与胰岛素抵抗,减轻血管病变,防止血管内皮损伤引发炎症,同时有效减轻患者的炎性反应[15-16]｡因此,可通过增加二甲双胍使用剂量达到改善临床症状的目的,但剂量增加,不良反应发生率也随之升高｡孕中､晚期胰岛素抵抗会导致胰岛β细胞受到生理压力,造成胰岛素分泌增多,使胰岛功能受损,最终形成糖尿病｡GDM患者胰岛素抵抗可增强胰岛β细胞功能,胰岛素分泌增加不足以补偿胰岛素抵抗时,易导致血糖紊乱,造成糖尿病发生率升高｡胰岛β细胞功能恢复取决于血糖水平的精确调控和长期的高糖损伤效应[17-18]｡HOMA-β是评价个体胰岛β细胞功能的重要指标,在GDM患者中,胰岛β细胞功能降低,HOMA-β指数也相应下降｡早期胰岛β细胞可通过抑制肝糖原合成､抑制胰高血糖素过量分泌,增加外周葡萄糖摄取量,并调控其浓度,进而降低餐后血糖｡研究[19]显示:GDM患者分娩后血糖恢复正常,与正常孕妇比较,仍会出现胰岛素抵抗,且胰岛β细胞功能也较正常者差｡本研究表明:提高二甲双胍剂量可明显提高患者胰岛β细胞功能,提示高剂量二甲双胍可有效减轻患者胰岛素抵抗,提高胰岛β细胞功能,原因为二甲双胍的降糖作用可缓解高糖引起的胰岛β细胞损伤,通过改善胰岛功能,缓解胰岛素抵抗,从而达到提升HOMA-β,降低FINS､HOMA-IR的目的[20]｡由此推测,高剂量二甲双胍可通过延缓胰岛葡萄糖吸收,增加对肌肉､肝脏胰岛素的利用及敏感性,减轻胰岛素抵抗,对胰岛β细胞起到保护作用｡

综上所述,高剂量二甲双胍可显著改善GDM患者胰岛β细胞功能､炎症指标及血糖水平,减轻氧化应激,提高治疗有效率｡本研究样本量较少,剂量分组不多,以后研究中需要进一步研究二甲双胍的不同剂量和GDM患者胰岛β细胞功能的关系及对患者血糖水平的影响｡

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