首页 > 论文范文 > 医药卫生论文 > 内科论文 > 神经内科论文 > 神经退行性疾病应用酰胺质子转移成像的研究进展

神经退行性疾病应用酰胺质子转移成像的研究进展

2020-06-19 158 上传者：管理员

摘要：神经退行性疾病(neurodegenerative disease)是以神经元渐进性退变死亡，进而导致慢性进行性神经系统功能减退的一类疾病，包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)、帕金森病(Parkinson's disease,PD)、多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)。近年来，神经退行性疾病发病率逐年增高，对患者的日常工作、学习、生活造成了严重的影响。酰胺质子转移(amide proton transfer,APT)成像是近年来发展起来一种较新的磁共振成像技术，通过探测内源性的游离蛋白质及多肽分子，间接反映活体细胞内部的代谢变化和生理病理信息。笔者旨在阐述APT的技术原理，并综述其在神经退行性相关疾病中的研究现状。

关键词：
创伤性脑损伤
多发性硬化
帕金森病
神经退行性疾病
酰胺质子转移
阿尔茨海默病
加入收藏

酰胺质子转移(amide proton transfer,APT)成像是近几年逐步成熟的磁共振分子成像技术，能够无创地分析内源性的游离蛋白质及多肽分子，从而间接反映活体细胞内部的代谢和生理病理信息。该技术已在包括脑肿瘤、缺血性脑卒中、脑出血及神经退行性疾病的研究中取得了较大的进展，在神经系统疾病的诊断等方面得到了广泛的认可。本文就APT技术的原理及其在神经退行性疾病中的研究进展进行系统介绍。

1、APT技术介绍

APT是一种基于化学交换饱和转移(chemical exchange saturation transfer,CEST)的新兴分子磁共振成像技术[1,2]。CEST原理为溶质池中被激发饱和的质子与游离水中未被饱和的质子间的化学交换，能够引起水质子磁共振信号的下降，从而获得组织内生物分子的相关信息，CEST使MRI对内源性代谢物及其环境的浓度敏感提升。酰胺质子的CEST效应在4.7 T的大鼠脑中首次得到证实，这种方法被称为APT[3,4]。Zhou等[5]采集不同频率脉冲下水的信号，获得一条曲线，称为Z谱，其两侧呈不对称峰图，以水峰为中心，距水峰+3.5 ppm处为酰胺质子峰，于+3.5 ppm处施加饱和脉冲后，该处水信号明显下降，提示酰胺质子饱和后水信号下降，证明存在APT效应即酰胺质子与水的交换，通过探测水的信号，即可间接得出体内内环境的变化。而利用射频饱和脉冲得到的饱和图和未进行饱和的非饱和图，可以计算出需要的APT权重图像(APT weight,APTw)。APTw信号强度一般通过水共振频率两侧+/-3.5ppm处的非对称磁化转移率(MTRasym)的差来求得，即：△MTRasym(3.5 ppm)=MTRasym(+3.5 ppm)-MTRasym(-3.5 ppm)△MTRasym(3.5 ppm)数值可通过后处理软件直接得出，在APTw加权像中计算出来的△MTRasym(3.5 ppm)就被认为是APT权重，数值大小即可反映APTw加权像信号强度的高低，因此可以作为APTw加权像信号强度的量化指标[6]。

2、APT技术在中枢神经系统退行性疾病中的应用及进展

APT技术已经在临床多种疾病中验证了其应用价值，而其在神经退行性疾病中的应用也越来越受到人们的重视。神经退行性疾病是由于神经元和(或)其髓鞘损伤而出现进行性功能障碍的疾病，其病理特点是神经元减少、脑部及外周器官神经变性相关蛋白(TAU蛋白、β淀粉样蛋白等)在神经元与胶质细胞内沉积[7]。神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、多发性硬化(multiple sclerosis,MS)、创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI)、轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia,FTD)等。目前对神经退行性疾病的临床诊断依旧依赖于患者的核心症状及体征，以及专业神经测评的结果。本文就APT在几种较常见神经退行性疾病中的临床应用价值进行综述。

2.1阿尔茨海默病

AD是一种常见的神经退行性疾病，被认为是老年人痴呆的主要原因，其特征性的病理改变是细胞外β淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)沉积以及神经元胞质内的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)形成。AD分为痴呆前阶段和痴呆阶段，其中痴呆前阶段又分为前驱症状期(即MCI)和临床前期(客观上没有认知缺失或神经变性标志物的存在，但脑内有淀粉样蛋白沉积)，痴呆阶段即传统意义上的AD[8]。相关文献表明，AD患者在临床上存在严重认知障碍的同时，往往伴有相关脑区体积的改变[9]，因此，有学者通过对某些脑区体积的测量来作为早期诊断AD的有力影像学依据[10]。也有相关研究表明，正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography,PET)同样有助于AD的早期诊断[7]。

随着APT技术的出现，也为AD的诊断带来了新的思路。Wang等[11]对APT成像在3.0 T下检测AD患者脑异常的可行性进行了研究。该研究显示，20例AD患者(9例男性和11例女性；年龄范围67～83岁)和20名年龄匹配的正常对照组(11名男性和9名女性；年龄范围63～82岁)在3.0 T MRI系统上进行了APT和传统MRI检查。在斜轴APT图像上测量双侧海马(hippocampus,HC)、颞叶白质区、枕叶白质区和大脑脚3.5ppm处的磁共振比率不对称(MTRasym)值。AD患者与对照组脑结构MTRasym(3.5 ppm)值比较采用独立样本t检验。控制年龄，使用偏相关分析来研究AD患者中简易智力状态检查(mini-mental state examination,MMSE)和各种MRI措施之间的关系。结果显示，与正常对照组相比，AD患者双侧HC的MTRasym(3.5 ppm)值显著增高。双侧HC的MTRasym(3.5ppm)值与MMSE呈显著负相关。这一发现为AD患者的早期诊断和检测提供了新的影像学手段，标志着多模态影像学在发现和诊断神经退行性疾病中愈发成熟。

2.2帕金森病

PD是一种以黑质多巴胺能神经元丢失为特征的常见进行性神经退行性疾病[12]。目前，帕金森病的诊断主要依据临床表现。因此，即使是有经验的神经病学专家，诊断的准确性也常常不尽人意。因此，找到客观可靠的早期诊断方法一直是帕金森病的研究热点。随着CEST技术的不断成熟，有研究表明利用磁共振APT成像有可能成为PD的可靠诊断依据。

Li等[13]在3.0 T的场强下测试了帕金森病患者APT成像的可行性，在黑质和红核区域，患者与正常对照组相比MTRasym(3.5ppm)值降低。随着发病时间延长，PD患者黑质MTRasym(3.5 ppm)值呈逐渐降低趋势，早期PD患者和晚期PD患者黑质的MTRasym(3.5 ppm)值存在显著差异。此外，有单侧症状的PD患者患侧黑质MTRasym(3.5 ppm)值明显低于正常对照组。相反，PD患者苍白球、壳核和尾状核区MTRasym(3.5 ppm)值明显升高，与正常对照组比较差异有统计学意义。推测帕金森病患者黑质多巴胺能神经元的丢失与CEST信号降低有关，而异常胞浆蛋白(如α-synuclein)的积聚与其他区域(如纹状体)的MTRasym(3.5 ppm)值升高有关。这些结果和AD结果表明APT显像是一种潜在的成像生物标志物，可以检测神经退行性疾病并预测其进展。

2.3多发性硬化病

MS是一种神经退行性疾病，MS是中枢神经系统(central nervous system,CNS)最常见的慢性炎症性疾病，全世界有200多万人受到影响，其特征是中枢神经系统的慢性炎症和多个组织的病变，特别是在白质中最易表现局部区域的脱髓鞘、炎症和胶质反应病变[14,15]。MRI、血清学和基因检测的进步极大地提高了多发性硬化症诊断的准确性，但也可能发生误诊[16]。

By等[1]及Dula等[17]对MS患者进行APTw MRI的初步研究表明，在不同的饱和设置下，脑和脊柱的APTw MRI结果差异很大，部分脑和脊柱病变APTw信号增强，但脊髓白质病变APTw信号总体直方图向低APTw信号偏移。APTw信号的增加可能是由于蛋白质降解增加了较小的可移动蛋白的含量，但最终结论仍需要更多的研究来支持。综上所述，APT的发展无疑为MS的早期诊断及检测开辟了一种新的影像学思路。

2.4创伤性脑损伤

TBI是导致儿童、年轻人和老年人死亡和残疾的主要原因。脑外伤的发病率逐年不断增加，因此脑外伤也被称为“一种无声的流行病”。与脑外伤相关的长期认知障碍严重影响了许多患者的生存质量，也给社会和家庭造成了巨大的负担[18]。

TBI可导致原发性损伤(如挫伤、出血、弥漫性轴索损伤)和继发性损伤(如脑缺血、兴奋性毒性、氧化应激、炎症和水肿)级联反应。Zhang等[18]在4.7 T场强下对受控皮质撞击诱导的严重脑损伤成年大鼠的研究中，应用APT成像采集在损伤后的不同时间点独特的APTw MRI信号特征，结果表明APT MRI可以在体内显示一些关键的TBI特征，如缺血、出血和炎症反应。损伤后2～3 d周围区域APTw信号增强可能与继发性炎症反应增强有关。这项临床前研究的结果支持使用单因素MRI扫描，如APTw成像，特征性信号可以反映缺血(组织酸中毒导致的pH降低，与对侧正常组织相比呈低信号)、出血(内源性移动蛋白和肽浓度增加，显示高信号)或神经炎症(炎症细胞密度增加，显示高信号)。值得注意的是，与目前使用的许多先进MRI技术不同，APTw MRI可以为这些关键的TBI病理生理特征提供更加直观的解释(不仅仅是图像分析中的统计差异)。Wang等[19]最新的研究发现APT可以评估松膜蛋白(一种天然抗炎和神经保护化合物)对于TBI的治疗效果。他们发现，在TBI后3 d，与对照组相比，TBI组同侧皮层和海马APTw信号显著增加，而TBI+针膜组APTw信号与TBI组相比明显减少，差异具有统计学意义。进一步的免疫荧光数据也显示出类似的趋势。这些早期数据表明，APTw信号可能是TBI中神经炎症和抗炎反应的敏感成像生物标志物，可用于客观可靠地评估其治疗效果。

3、APT技术的优势及不足

APT成像的优势不仅无电离辐射，无需注射外源性对比剂，最重要的是它能无创检测内源性、位于细胞质内的游离蛋白质及多肽分子，从而间接反映活体细胞内部的代谢变化和生理病理信息；APT成像对组织的pH值变化高度敏感，对有pH值变化的血管性病变诊断准确[20]。然而由于APT技术十分复杂且目前尚未完全成熟，仍存在一定的局限性。从技术角度看，B0场不均匀性仍然是APTw成像中的一个关键问题。APTw信号通常通过相对于水频的3.5 ppm信号强度之间的MTR不对称性分析来测量。因此，APTw成像的质量在很大程度上取决于成像体积上的B0场均匀性，而B0场均匀性会影响水的共振位置，因此B0场的不均匀性可能会导致APTw图像中的伪影[21]，目前已经开发出了几种方法来较正B0场和B1场不均匀性。此外，APT技术已由最初的2D单层成像发展为3D多层成像，影像的信噪比得到显著提高，但是扫描时间相应延长[22]。而随着研究工作的不断进展，有望通过调整图像采集模式来缩短扫描时间。

4、前景与展望

APT作为一种较新的MR检查方法，在脑肿瘤、脑卒中及神经退行性病变中的应用已经逐渐被人们所认可。而随着技术的不断进步，APT成像在颅外部位的可行性也已经被证实，已有国外学者对于APT在乳腺癌中的应用进行了研究，利用新的方法在后处理中纠正了脂肪信号诱导的伪影，从而证实了APT在乳腺癌中应用的可能性[23]。Yu等[24]研究表明联合使用APT与ADC能显著提高对头颈部肿瘤良恶性鉴别的诊断效能。Takayama等[25]报道了APT在子宫内膜癌的分级中有一定的应用价值。

综上所述，APT从细胞分子水平探测细胞内蛋白质及pH值，对中枢神经系统退行性疾病有较为肯定的应用价值，而随着医学及技术的不断发展完善，APT在神经退行性及其他疾病的检测、诊断中也将能够提供更多有价值的信息。

利益冲突：无。

参考文献：

[2]张思雨,孙洪赞.酰胺质子转移加权成像在肿瘤中的应用进展.磁共振成像, 2019, 10(8):629-632.

[3]陶泉,易佩伟,魏国境,等.基于CEST机制的pH成像方法､原理和应用.波谱学杂志, 2018, 35(4):505-519.

[6]林月,李春媚,陈敏.酰胺质子转移成像的应用进展.放射学实践,2018, 33(5):525-528.

[7]宋杨美惠,兰晓莉,张永学. PET/MR成像在神经退行性疾病中的应用进展.中华核医学与分子影像杂志, 2019, 39(7):431-434.

[10]陈甜,吴非.阿尔兹海默病和轻度认知障碍的脑结构差异:一种自动量化脑容量测量工具的使用.影像诊断与介入放射学, 2019, 28(2):96-102.

[20]刘娜,尹建忠.酰胺质子转移成像在中枢神经系统中的研究进展.国际医学放射学杂志, 2018, 41(2):151-154.

胡啸,王旭,田林,田卫卫,孔冉,王滨.酰胺质子转移成像在神经退行性疾病中的应用进展[J].磁共振成像,2020,11(06):466-468.