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中枢神经系统弥漫性黑色素细胞增多症的临床病理学观察

2025-04-22 49 上传者：管理员

摘要：目的探讨CNS弥漫性黑色素细胞增多症的临床病理学特征，提高对该病的认识。方法收集南京医科大学附属脑科医院病理诊断为弥漫性黑色素细胞增多症2例。检索近20年来国内文献报道病例6例。回顾8例患者的临床特征、影像学特点、病理学检查及随访情况，并结合文献复习讨论，分析其临床病理学特征。结果8例患者中男性7例，女性1例，年龄3岁4个月至47岁，其中儿童2例。8例患者中2例伴有神经皮肤黑变病，1例伴有Dandy-Walker畸形。影像学7例表现为弥漫性改变，1例合并蛛网膜囊肿。8例患者3例死亡，2例无随访资料，其余均存活。8例患者病理学检查均符合弥漫性黑色素细胞增多症，其中3例为CSF标本，5例为组织学标本。细胞及组织病理形态学显示，肿瘤细胞圆形、卵圆形或多边形，无明显异型性、未见核分裂像及坏死，无脑实质侵犯证据。5例有免疫组化染色结果的病例显示，5例肿瘤细胞S100、Melan-A均呈阳性表达；2例Vim、SOX10均呈阳性表达；4例HMB45呈阳性表达(其中1例表达强度较弱),1例HMB45呈阴性。此外，3例有BRAFV600E免疫组化结果的病例均显示BRAFV600E阴性。结论CNS弥漫性黑色素细胞增多症非常罕见。临床特征缺乏特异性，详细的临床病史、影像学检查、病理学检查以及必要的基因检测有助于该病的诊断和鉴别诊断。本病虽然属于良性病变，但是预后不佳。

关键词：
CNS
临床病理
弥漫性
软脑膜
黑色素细胞增多症
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CNS弥漫性黑色素细胞增多症是一种来自软脑膜的弥漫性或多灶性黑色素细胞增生性病变。临床上非常罕见，由于缺乏大宗病例的研究，目前尚无具体发病率的统计数据。本研究收集了南京医科大学附属脑科医院病理诊断为弥漫性黑色素细胞增多症2例，检索近20年来国内文献报道病例6例［1-5］，总计8例，回顾其临床表现、影像学特点及病理学检查，分析其临床病理学特征，并结合文献复习讨论，以期提高对该病的认识及诊断水平。

1、临床资料

1.1一般资料

收集2000年1月至2023年7月南京医科大学附属脑科医院诊断的弥漫性黑色素细胞增多症患者共2例，查阅医院电子病历系统，收集患者的临床影像资料及病理检查结果，重新复阅病理切片，并进行电话随访。检索中国知网数据库、万方数据及维普数据库以及PubMed等相关文献，共检索出近20年来国内有病理证实的报道病例6例［1-5］，总计8例。其中3例为CSF标本，5例为组织学标本。

1.2临床资料

见表1。8例患者男性7例，女性1例。年龄3岁4个月至47岁，其中儿童2例。病变部位在颅内6例，脊髓1例，颅内合并脊髓1例。8例影像学检查，除1例(例4)合并蛛网膜囊肿外，其余多表现为软脑膜或脊膜弥漫性增厚，线样或斑片状强化影。2例(例2、例8)伴有神经皮肤黑变病，1例(例1)伴有Dandy-Walker畸形。随访结果显示，3例(例1、例2、例7)死亡，2例(例6、例7)无随访资料外，其余3例报道时均存活。1.3病理学检查结果1.3.1CSF标本3例(例1、例5、例6)CSF标本肉表18例弥漫性黑色素细胞增多症患者的临床资料眼观察均呈无色清亮液，显微镜下均查见黑色素细胞，结合临床及影像学均考虑为弥漫性黑色素细胞增多症。本研究收集的1例(例1)CSF标本，腰穿CSF检查:压力300mmH2O(1mmH2O=0.0098kPa)，潘氏试验强阳性;葡萄糖2.05mmol/L，蛋白3.63g/L，氯114.0mmol/L;IgG176mg/L，白蛋白2070mg/L。CSF细胞学检查示白细胞计数正常，发现可疑细胞，并见少量色素(图3)。免疫组织化学结果示可疑细胞S100(+)、SOX10(+)、HMB45(+)、Melan-A(+)、Vim(+);CK(－)、EMA(－)、BＲAFV600E(－)(图3)。

图1例1患者影像学检查结果

1.3.2组织学标本

5例(例2、例3、例4、例7、例8)组织学标本镜下组织形态学均显示黑色素细胞无明显异型，病理诊断为弥漫性黑色素细胞增多症。其中，本研究收集的1例(例2)病理结果如下:(1)肉眼观察呈灰黑色破碎组织，合计0.4×0.4×0.2cm，质地中等。(2)HE染色示肿瘤组织弥散分布，排列密集;瘤细胞体积中等大小，胞浆丰富，胞核圆形或卵圆形，部分瘤细胞中见大量色素，未见核分裂及坏死(图4)。(3)褪黑素染色示色素消失，瘤细胞大小中等，核圆形或卵圆形，无明显异型性，未见核分裂像，未见坏死(图4)。(4)网状纤维染色示血管周围及肿瘤细胞巢周围网状纤维包绕，但在单个细胞周围无网状纤维(图4)。(5)免疫组化染色示肿瘤组织S100(+)、SOX10(+)、HMB45(弱+)、Melan-A(+)、Vim(+);CK(－)、EMA(－)、GFAP(－)、PＲ(－)、SSTＲ2(－)、STAT6(－)、BＲAFV600E(－)、Ki6710%(+)(图4)。

图2例2患者影像学检查结果

图3例1患者CSF细胞学检查结果

图4例2患者病理组织学检查结果

1.3.3免疫组化结果见表2。

5例有免疫组化结果的病例显示，5例肿瘤细胞S100、Melan-A均呈阳性表达;2例Vim、SOX10均呈阳性表达;4例HMB45呈阳性表达，其中例2表达强度较弱。

表25例弥漫性黑色素细胞增多症免疫组织化学结果

2、讨论

2021年WHO(第5版)［6-7］将CNS黑色素细胞肿瘤根据生长方式的不同分为弥漫性和局限性，前者包括弥漫性黑色素细胞增多症和黑色素瘤病，后者包括黑色素细胞瘤和黑色素瘤。

弥漫性黑色素细胞增多症发病率尚不明确。目前WHO统计多见于儿童［6］。Liubinas等［8］总结了自1970年以来文献报道的67例患者，根据发病部位、性别、诊断时年龄做了统计，发现该病可以发生在颅内、脊髓，或者二者同时受累，其中发生在颅内的占大多数(53例);男性多于女性(男性32例，女性18例，17例未提及);年龄统计结果显示，该病主要发生在儿童(诊断时年龄＜10岁者有41例)，也可以是成人;部分患者临床表现为死产，认为该病可能在患者出生时就已出现。此外，该文献［8］报道，约15%的患者(10例)最终发展为原发性CNS黑色素瘤。本研究入组的8例患者，诊断时年龄为3岁4个月至47岁(其中儿童2例)，男性(7例)多于女性(1例)，发病部位以颅内(6例)为主，与文献［8］报道基本一致。

该病的临床症状往往继发于脑水肿或CNS实质的局部反应。临床上常常会出现各种神经精神症状、感觉和运动障碍以及肠道和膀胱括约肌功能障碍。一旦病情转化，症状会迅速进展，伴随颅内压升高，甚至颅内出血，导致易怒、呕吐、嗜睡和癫痫发作等。弥漫性黑色素细胞增多症经常发生于神经皮肤黑变病患者中，患者往往在躯干或者头颈部伴有巨大或者多发的先天性皮肤黑色素细胞痣，称为“兽皮”［9-10］。文献［11］报道，大约10%～15%的先天性黑色素细胞痣患者可以出现与弥漫性黑素细胞增多症相关的临床症状。此外，23%的患儿可能没有明显的临床症状，但是可以发现CNS受累的影像学表现［12］。其他一些特征包括交通性脑积水、蛛网膜囊肿、脊髓空洞症、脑肿瘤(包括星形细胞瘤、脉络丛乳头状瘤、室管膜瘤和生殖细胞肿瘤)以及结构缺陷，如Dandy-Walker或Chiari畸形［13］。本研究中，8例患者均伴有神经精神症状，但都不具有特异性，临床往往会忽视对该疾病的诊断。其中本研究收集的2例(例1、例2)患者中，例1初步诊断为“脑膜脑炎”。此外，本研究8例患者中发现2例(例2、例8)患者伴有神经皮肤黑变病，1例(例1)伴有Dandy-Walker畸形。影像学上，弥漫性黑素细胞增多症和黑素瘤病的CT和MＲI均无特异性，常表现为软脑膜弥漫性增厚和强化，或伴有弥漫性或多灶性颗粒状结节［14］。本研究中除1例(例4)合并蛛网膜囊肿外，其他均基本符合上述影像学改变。

弥漫性黑色素细胞增多症的诊断目前主要依靠病理学检查，主要包括细胞和组织形态学、免疫组化、基因检测以及网状纤维染色等。弥漫性黑色素细胞增多症是一种细胞学上温和的黑色素细胞广泛累及幕上下的软脑膜，特别是小脑、脑桥和颞叶。并可在Virchow-Ｒobin间隙内积聚，但不侵犯脑实质。肿瘤细胞形态多样，可呈梭形、圆形、卵圆形或立方状，并且细胞学上不具备恶性肿瘤特征。根据黑色素含量的不同，弥漫性黑色素细胞增多症往往表现为蛛网膜下腔的致密黑色替代物或者脑膜呈暗色混浊［6］。文献［15］报道，中枢神经黑色素细胞来源的肿瘤免疫组化染色肿瘤细胞常常会表达S100、Vim、Melan-A、HMB45、SOX10和MITF。腰穿可能会显示CSF压力升高，蛋白质含量升高、葡萄糖正常或降低［7］。CSF细胞学检查时可能会发现异型的可疑细胞，部分含有色素颗粒，免疫组织化学染色提示黑色素细胞。2021年WHO(第5版)［6］明确指出CNS弥漫性黑色素细胞增多症的诊断标准:无脑实质侵犯、无明显细胞异型性、无核分裂像、无坏死。按照上述标准，本研究收集的2例(例1、例2)光镜下肿瘤细胞均未发现明显异型性、无核分裂像及坏死，同时没有脑实质侵犯的证据，结合褪黑色染色、网状纤维染色、免疫组化染色，以及临床影像学资料，最终诊断为弥漫性黑色素细胞增多症。值得注意的是，由于该病为CNS弥漫性病变，临床上所获取的标本往往比较局限，因而给诊断带来极大的困难。鉴别诊断上，首先要与原发于CNS的黑色素瘤病相鉴别。组织学上，后者往往表现为明显细胞学异型性、核分裂像、坏死以及明确的脑实质侵犯［6］。此外，文献报道免疫组化对原发于皮肤的黑色素细胞肿瘤的良恶性鉴别有一定的参考价值，Melan-A和S-100往往在皮肤的良性色素痣与黑色素瘤均弥漫性表达;而HMB45在良性色素痣常呈散在阳性或阴性表达，黑色素瘤常呈强阳性表达［16］。本研究中1例(例7)HMB45呈阴性表达，1例(例2)HMB45表达较弱。HMB45在鉴别CNS黑色素细胞肿瘤的良恶性上是否与原发于皮肤一样具有指导意义，还需要积累更多病例进一步证实。值得进一步思考的是，该病为弥漫性和多灶性病变，临床上一般无法获取全部病灶，文献报道一旦出现浅表或结节状脑实质侵犯则提示诊断为弥漫性黑色素细胞增多症恶变或黑色素瘤病［4，9］。由于目前收集病例尚少，诊断上还需要积累更多的经验。其次，该病还要和转移性黑色素瘤相鉴别，可以参照Willis提出的颅内原发性黑色素瘤的诊断标准［17］，以排除皮肤、黏膜、眼部的转移病灶。此外，该病还需要与结核性脑膜炎、淋巴瘤、脑膜瘤、色素性神经鞘瘤、伴色素的室管膜瘤以及弥漫性软脑膜胶质神经元肿瘤等相鉴别。

发病机制的研究上，目前认为弥漫性黑色素细胞增多症和黑色素瘤病大多与NＲAS中的合子后体细胞突变相关，在多步骤过程中，这种突变作为第一次打击导致肿瘤发生［18-19］。NＲAS是ＲASGTP酶家族的一部分，作为分子开关调节着ＲAF/MEK/EＲK和PI3K/AKT/mTOＲ通路的激活。NＲAS突变主要发生在GTP酶的催化中心61位密码子，引起NＲAS的激活，从而导致细胞的生长和増殖［20］。神经皮肤黑变病患者突变的NＲAS基因发生扩増具有一定的侵袭性，可导致CNS的广泛播散［21］。此外，在原发于皮肤的黑色素细胞肿瘤的研究［22］中发现，大约50%的皮肤黑色素瘤存在BＲAFV600E基因突变，而原发于CNS的黑色素瘤没有BＲAFV600E基因突变的报道［23］。成白洁等［4］研究报道的7例黑色素细胞肿瘤均无BＲAFV600E基因突变。目前，临床上除了二代测序方法检测BＲAF外，也可以通过免疫组化检测突变蛋白BＲAFV600E。本研究8例患者中3例免疫组化标记了BＲAFV600E，结果均显示阴性。弥漫性黑色素细胞增多症WHO定义为良性(ICD-O编码为8728/0)。患者可能在一段时间内无症状，但一旦出现神经精神症状，预后通常较差［20］。文献［9］报道，起初就有症状的患者一般10岁前死亡，约50%的患者在出现神经症状后3年内死亡。本研究收集的8例病例由于没有明确的组织细胞学的恶性证据，因而诊断为弥漫性黑色素细胞增多症。其中，有随访结果的显示3例(例1、例2、例7)患者死亡，与上述文献报道基本一致。目前对于弥漫性黑色素细胞增多症患者尚无特别有效的治疗和缓解方法，姑息性治疗是目前主要的治疗手段，包括外科减瘤手术和脑室分流，脑室分流要防止种植性播散［8］。化疗和放疗的作用目前尚不清楚，但二者效果都不佳，并不能明显改善预后［8］。

综上所述，弥漫性黑色素细胞增多症临床表现及影像学尚无特异，临床上如果患者合并皮肤巨大或多发性黑色素痣或伴有Dandy-Walker或Chiari畸形，同时伴有不特异的神经精神症状时需要考虑到本病的发生。目前本病的诊断主要依靠病理形态学，此外免疫组化、基因检测以及完整的临床影像学资料，对该病的诊断及鉴别诊断必不可少。本病虽然良性，但是预后不佳。目前病例尚少，随着病例的逐步积累，对该病将会有更深刻的认识。

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文章来源:李江,王娟,宋坤,等.中枢神经系统弥漫性黑色素细胞增多症的临床病理学观察[J].临床神经病学杂志,2025,38(02):124-129.